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急性缺血性和出血性脑卒中后的房颤抗凝
作者:朱文青[1] 
单位:复旦大学附属中山医院[1]  
文章号:W139711  
2019/11/4 15:11:39    
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  心房颤动是心律失常中最常见的类型之一。流行病学结果显示心房颤动的发病率可高达10%,带来的后果是各种类型的卒中发生。缺血性卒中在所有卒中中的比例可高达87%,且心源性卒中是导致缺血性卒中的重要原因之一。抗凝治疗是心房颤动治疗的主要手段。但是使用华法林抗凝的脑出血的发生率为0.25-1.4%,80岁以上的老年患者中高达0.55-2.5%。抗凝所致的脑出血占所有脑出血的20% 左右,脑出血后果严重,发病后1月内的死亡率是50%左右。

  心房颤动是心律失常中最常见的类型之一。流行病学结果显示心房颤动的发病率可高达10%,带来的后果是各种类型的卒中发生。缺血性卒中在所有卒中中的比例可高达87%,且心源性卒中是导致缺血性卒中的重要原因之一。抗凝治疗是心房颤动治疗的主要手段。但是使用华法林抗凝的脑出血的发生率为0.25-1.4%,80岁以上的老年患者中高达0.55-2.5%。抗凝所致的脑出血占所有脑出血的20% 左右,脑出血后果严重,发病后1月内的死亡率是50%左右。然而,在脑出血后3月内,缺血性卒中的风险显著增高,文献报告可达5倍。如何来平衡急性缺血和出血后的抗凝重启的时刻选择显得非常的重要。


一、急性缺血后的房颤抗凝重启


  Stroke杂志发表的一项研究纳入583例卒中患者随访3个月、1年、2年,分析不同分型缺血性卒中患者的再发情况,结果发现随访2年之后,心源性卒中(CE)患者复发率最高(22%;95%CI 14-30)。不同亚型的卒中类型比较发现其中心源性卒中复发率更高;心源性栓塞(CE)患者复发后生存率最低。一项前瞻性卒中注册研究连续纳入347例症状发作后48h内入院的心源性卒中患者,其中204例(58.8%)合并心房节律障碍(房颤、心房扑动、病窦症候群),24例(6.9%)被诊断为早期复发性栓塞,平均潜伏期为12.1天。结果发现,复发性栓塞患者总院内死亡率为70.8%,非复发性栓塞患者总院内死亡率为24.5%(P<0.0001)⑴。另一项前瞻性队列研究连续纳入407例缺血性卒中患者(发作1个月内入院),结果发生50例(12.3%)自发性HT(33例实质血肿+17例出血性梗死;32例无症状性+18例症状性HT)。多因素回归分析发现,房颤(OR 4.88, 95% CI 1.83-13.00,P=0.002)和梗死面积(OR 4.48,95%CI 1.85-10.85,P=0.001)是缺血性卒中发生HT的独立预测因子⑵。结果显示缺血性卒中早期出血转换率高,合并房颤出血转换风险更高。来自韩国的一项研究关于急性缺血性卒中合并房颤患者(排除后循环卒中和溶栓治疗患者)发生卒中后立即建议启动抗凝治疗。在12家医院共纳入389例患者(平均71岁),根据患者实际情况分为:早期抗凝组(n=260,EAC,67%),卒中发作后24h~7天内起始抗凝;非-EAC组(n=129),发作后7~14天起始抗凝或未抗凝;以下患者除外:1)大面积梗死,≥50%大脑中动脉梗死;2)影像学检查出显著出血转换;3)其他安全性问题。旨在研究急性缺血性卒中合并房颤患者的症状性出血转换预测因素。Logistic多因素回归分析,大面积梗死和既往出血性卒中是症状性出血转换的独立预测因子。因此,如何权衡急性缺血性卒中合并房颤抗凝治疗的获益与风险是非常重要的。


  抗凝药物启动时机会受到多种因素影响诸如:抗凝药物的药代动力学;出血风险;栓塞风险;药效学;作用机制等密切相关。发生栓塞后选择早期(48小时内?)或医院内(2周内?)或还是出院后(大于2周?)启动抗凝治疗目前尚无明确定论。HAEST研究显示缺血性卒中伴房颤患者发病30h内启动LMWH治疗卒中再发风险高。多项研究共同探讨AIS+CE患者发病后缺血性卒中合并房颤患者发病48h内启动抗凝治疗未显著降低卒中早期再发风险,颅内出血发生率显著增高。


  EAFT研究是一随机、双盲、对照研究⑶,全球18个国家108个医疗中心合作研究,纳入1007例非风湿性房颤患者伴近期TIA/小卒中(缺血性),随机分为组1(抗凝 vs. 阿司匹林/安慰剂,n=669);组2(阿司匹林 vs. 安慰剂,n=338),平均随访2.3年,旨在研究在缺血性卒中合并房颤人群中抗凝治疗预防卒中再发的疗效和安全性。在TIA/小卒中患者中,抗凝要比抗血小板药物有效地减少复发和血管事件,其中43%的患者在发病的14天内随机入组治疗。结果显示缺血性卒中合并房颤患者抗凝治疗获益明确。


  一项前瞻性多中心队列研究⑷,共纳入29家中心2012年-2014年间1029例急性卒中伴房颤的连续病例,主要终点是观察急性卒中90天内卒中,TIA,全身性栓塞,症状性颅内出血和颅外大出血的复合终点。结果发现缺血性卒中伴房颤患者接受单纯LMWH治疗预后显著不佳,接受单纯OAC治疗预后最佳,在缺血性卒中合并房颤患者中抗凝显著改善患者生存状态,RAF研究表明卒中后第4-14天启用抗凝治疗可以降低主要终点事件,明显优于4天之前及14天之后治疗。2015年报告了一项早期启动抗凝研究⑸,结果表明IS+AF患者早期抗凝治疗NOAC和华法林一样有效,NOACs更适合治疗AIS/AF患者,甚至比华法林更优。


  来自西班牙真实世界研究,利伐沙班用于房颤卒中二级预防的研究。入选卒中后5天/TIA后3天的患者启动抗凝治疗。89例房颤合并卒中/TIA患着中,卒中后5天/TIA后3天启动利伐沙班治疗,随访15月只发生1例卒中复发事件(0.82%/年),发生8例临床显著出血(6.58%/年),其中2例大出血(1.64%/年),1例颅内出血(0.82%/年);结果显示早期启动利伐沙班用于
房颤卒中二级预防,疗效和安全性良好。另一项真实世界的研究数据,209例非瓣膜性房颤合并卒中/TIA 患者,平均CHA2DS2-VASc 评分为4.16 ,HAS-BLED为3.31 ,给予利伐沙班治疗,随访24个月后,出血情况:在启动利伐沙班治疗后30d内:0随访24个月内:所有出血事件:25例(11.96%),大出血事件:2例(0.95%),其中11例出血并发症考虑与合并阿司匹林有关。表明真实世界中利伐沙班早期治疗可以有效预防房颤合并卒中/TIA 卒中再发,且不增加出血事件。


  综上所述,2013 EHRA指南推荐:卒中/TIA合并房颤人群抗凝启动时机——1-3-6-12原则。即如果梗塞面积预期不会增加早期继发颅内出血的危险性,NOACs可参照VKA的应用指征继续使用,部分人主张经验性的1-3-6-12天原则:TIA:1天;小的非致残性梗塞:3天;中等程度卒中:6天;大面积供血区域受累的大面积栓塞:大于2周,有些甚至于3周后启动抗凝治疗。

 

二、出血性脑卒中后的房颤抗凝重启


  来自1999--2012丹麦国家登记数据的数据⑹,纳入58,815名使用华法林抗凝的非瓣膜房颤患者,分析房颤脑出血后的缺血性卒中/SE/TIA的风险。本研究表明:在脑出血后3月内,其栓塞风险显著增高,达5倍。脑出血后华法林的处方也呈显著下降趋势,30%的患者予以处方华法林重启抗凝治疗。局限:本研究未予以详细的INR值。脑叶的出血和大脑淀粉样变的患者其脑出血的再发风险高,建议停用抗凝治疗。而脑深部半球的出血及CHA 2 DS 2 –VASc大于等于5的栓塞高风险患者可能取得重启抗凝的净获益。


  CHIRONE Study纳入意大利27个抗凝治疗中心共267例既往有脑出血的患者(其中房颤患者121名),重启VKA治疗,随访中位时间16.5月,评估脑出血的再发情况⑺。结果提示:此类患者再次ICH的发病率为2.56/100患者年。其中致死性的事件发生率为0.4/100患者年。丹麦国家登记数据库(1997-2013)6138房颤脑出血的患者,将这些患者分为不抗栓、抗凝及抗板治疗3组,评估重启抗凝的获益及对卒中复发、死亡、出血的影响。结果提示:抗凝提高净获益。


  来自台湾的资料分析颅内出血史的AF患者使用OAC预防卒中的结果⑻,采用台湾国立医疗保健数据库(1996-2011),纳入12 917名CHA2DS2-VASc score ≧2合并ICH病史的AF患者,将其分为不抗栓、抗板、华法林抗凝治疗3组。该研究提示:①即使不使用抗栓治疗,既往有ICH史的患者,其再发ICH的风险是无ICH史的5倍。②这类患者抗板未降低卒中,反而增加ICH的风险。③使用华法林降低缺血卒中,但是增加ICH。④使用华法林在CHA2DS2-VASc Score ≥6患者中可能取得临床获益。⑤NOAC有待进一步数据。


  综上所述:患者发生ICH后,启动抗凝治疗前还需评估出血因素是否可控。下列情况者可以启动或重启抗凝治疗①出血原因移除或治愈;②小的基底节出血;③外科手术治疗后的硬膜下血肿;④动脉瘤已经夹闭或弹簧圈栓塞(蛛网膜下腔出血)。出现有下列情况不建议启动抗凝治疗①脑叶出血;②严重的小血管疾病;③大量脑微出血;④未控制的高血压;⑤长期酗酒的硬膜下出血。


参考文献:略

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作者简介
朱文青
单位:复旦大学附属中山医院
简介:  复旦大学附属中山医院心内科主任医师,国家二级正高;博士生导师。担任复旦大学上海医学院诊断学系系主
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