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糖尿病性周围神经病变中神经损伤与修复研究进展
作者:黄玉琪[1] 冷锦红[2] 
单位:辽宁省中医药研究院[1] 辽宁中医药大学附属医院[2]  
文章号:W139751  
2019/11/6 15:43:45    
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  糖尿病性周围神经病变(painful diabetic peripheral neuropathy,PDPN)作为糖尿病病人的常见并发症,它的发病机制尚未完全阐明,但已知神经损伤及疼痛的产生与代谢紊乱、神经纤维的缺失、氧化应激、炎症反应、遗传因素及生活方式的影响都有一定关系。   神经痛的症状时常困扰着PDPN病人,如触摸痛、针刺样痛、灼烧样痛等,严重影响病人生活质量。目前临床治疗主要针对局限性疼痛,而对泛化性疼痛的治疗方案则较繁复和昂贵。

  糖尿病性周围神经病变(painful diabetic peripheral neuropathy,PDPN)作为糖尿病病人的常见并发症,它的发病机制尚未完全阐明,但已知神经损伤及疼痛的产生与代谢紊乱、神经纤维的缺失、氧化应激、炎症反应、遗传因素及生活方式的影响都有一定关系。


  神经痛的症状时常困扰着PDPN病人,如触摸痛、针刺样痛、灼烧样痛等,严重影响病人生活质量。目前临床治疗主要针对局限性疼痛,而对泛化性疼痛的治疗方案则较繁复和昂贵。神经纤维的损伤与PDPN病人疼痛的发生发展密不可分,如表皮神经纤维和角膜神经纤维的损伤,与PDPN早期出现痛温觉的改变密切相关;背角及背根神经节中相关因子及其他相关细胞因子的变化,不仅与炎症反应有关,还作用于离子通道和膜电位,影响神经纤维的损伤与修复过程;基因层面的神经修复因子或可作为PDPN病人镇痛治疗的新前景。本文就诸多因素对PDPN病人神经损伤与修复作用的影响做一简述。


1.皮肤神经纤维、角膜神经纤维在PDPN中的损伤与修复


  在糖尿病病人出现痛觉改变的早期,皮肤神经纤维已提前出现了损伤,表皮神经纤维密度越低,神经损伤的程度越重,PDPN病人的痛温觉改变越明显。角膜神经纤维作为比较方便检测的神经纤维之一,监测到它的长度缺失,可以提示糖尿病病人已出现了神经纤维的损伤,它的缺失程度越重,提示神经纤维损伤越严重,相应的,病人的感觉异常表现越显著。


1)皮肤神经纤维


  皮肤神经支配密度的减低、角质细胞的形成减少是糖尿病病人最初出现痛温觉缺失的原因之一。相对于无痛的糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)的病人,人类皮肤活检发现,皮肤神经支配密度、角质形成细胞电压门控钠通道亚基(Nav1.6、Nav1.7)和降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP),PDPN病人中都出现了更严重的减少与缺失。进一步研究证实,Nav1.7变异体的存在使PDPN病人更易产生神经病理性疼痛。


  随着皮肤神经纤维缺失的产生与加重,相应的修复机制也在运作,如检测受损神经纤维内泛神经元标记蛋白基因产物9.5(pan-neuronal marker protein gene product9.5,PGP9.5)与生长相关蛋白43(growth-related protein,GAP-43)的表达,发现二者作为神经再生的重要组成物质,与无痛性DPN病人相比,PDPN病人体内的表达更显著,尤其是GAP-43,它是锥形神经轴突细胞再生的主要成分,对神经的生长更敏感。然而,虽然皮肤神经纤维损伤后,其修复过程一直在进行,但仍无法完全抵消表皮神经纤维的变性。


2)角膜神经纤维


  角膜基底神经丛的病理性缺失,常提示糖尿病早期神经病变的发生。角膜共焦显微镜(corneal confocal microscopy,CCM)作为糖尿病病人神经纤维损伤的快速、有效和无创性工具,是常用的检测手段。CCM可以观测到中央角膜神经纤维长度的缺失,与位于鼻腔内、角膜内螺旋形结构的神经纤维缺失。研究表明,PDPN病人角膜神经纤维长度的缺失程度要比无疼痛症状的DPN病人更重。


  我们可通过观察远端角膜神经以及下部螺纹处的神经缺失程度,监测PDPN的进展。角膜神经纤维损伤后,存活的角膜基质角膜细胞被激活为基质成纤维细胞,基质成纤维细胞可以以剂量依赖性方式促进神经轴突细胞生长,并能调节神经活性,促进损伤神经纤维的修复。而通过色素上皮衍生因子联合二十二碳六烯酸治疗,能够使M2巨噬细胞选择性募集,有效防止损伤的神经纤维中中性粒细胞的浸润,从而促进损伤的角膜神经纤维再生。


2.脊髓背角与背根神经节在PDPN中的损伤与修复


  脊髓背角与背根神经节中含有多种细胞及相关细胞因子,在PDPN的神经纤维损伤与修复中,这些细胞及细胞因子均产生不同程度的影响。如脊髓星形胶质细胞和小胶质细胞的激活可以加重PDPN,而抑制上述细胞的激活,则能够有效改善PDPN的疼痛症状,促进损伤神经纤维的修复。细胞膜上离子通道的过度开放,同样会加重细胞的损伤,反之抑制则可减轻疼痛的表达。施万细胞对损伤神经纤维的再生具有积极作用。


  其他的一些细胞因子,也对PDPN中神经纤维的损伤和修复起到一定作用,如神经生长因子、晚期糖基化终产物受体、胰岛素样生长因子1、高迁移率蛋白1等。


1)脊髓星形胶质细胞和小胶质细胞


  星形胶质细胞在有髓鞘轴突的重要功能节点上广泛存在,生理状态下,其通过血管周足和突起包绕连接毛细血管与神经元,保证神经纤维元有充足的血供。小胶质细胞隶属于单核巨噬细胞家族,在神经系统中起免疫作用,它的长期激活状态能够促进炎症反应。当神经受到损伤时,多种炎症因子与神经调节通路共同作用,激活星形胶质细胞和小胶质细胞,使PDPN产生并加重。


  如Toll样受体(toll-like receptors,TLRs),一类跨膜转运蛋白分子,在神经损伤后产生,并刺激星形胶质细胞和小胶质细胞,产生前炎症介质与细胞因子,导致神经病理性疼痛的产生;而抑制Notch受体1[notch homolog 1,translocation-associated(Drosophila),Notch1]或TLR4信号通路可改善机械性异常性疼痛和热痛觉过敏阈值,也能够降低背根神经节(dorsal root ganglion,DRG)中的炎症因子表达,尤其是肿瘤坏死因子-α(tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)的水平;高迁移率蛋白1(high mobility protein 1,HGMB1)为一种核蛋白,是TLR2、TLR4的内源性配体,具有促炎作用,在STZ诱导的PDPN大鼠的DRG中可被检测到,是PDPN疼痛产生的介质之一。


  刺激σ-1受体(Sigma-1R),则细胞质HMGB1易位和表达增加,加重PDPN小鼠的疼痛。钙依赖性蛋白激酶IV能够通过减低HGMB1的表达而减轻疼痛。白介素-17最初被Rouvier等人鉴定为来自啮齿动物T细胞杂交瘤的转录物,由T淋巴细胞产生,在神经纤维损伤、炎症反应时分泌增加,它不仅能够促进炎性细胞因子的分泌,也能通过促进星形胶质细胞的增殖,而导致神经病理性疼痛。


  EphrinB型受体1(Ephrintype-B receptor 1,EphB1)能够激活星形胶质细胞和小胶质细胞,产生炎症因子,在PDPN小鼠中产生机械性异常疼痛,而阻断EphB1受体可显著改善小鼠的机械性异常疼痛。活化T细胞的核因子(nuclear factor of activating T cell,NFAT)是一种多功能细胞因子家族,NEAT5的增多能够减少组蛋白乙酰化,并促进核因子E2相关因子2(nuclear factor-E2 related factor 2,Nrf2)的核转运,激活SIRT1/Nrf2通路,来保护脊髓星形胶质细胞,减少促炎性因子的产生,从而减轻PDPN的神经痛症状。


  AMP依赖性蛋白酶(Adenosine 5´-monophosphate(AMP)-activated protein kinase,AMPK)为一种在细胞能量平衡中起作用的蛋白激酶,由三种蛋白质亚基组成,它在肝脏、大脑等许多组织中表达。二甲双胍能够激活AMPK并抑制P-STAT3的表达,进而抑制脊髓背角中小胶质细胞和星形胶质细胞的激活,从而减轻PDPN病人的神经病理性疼痛。


2)离子通道与膜电位


  糖尿病的“多元醇效应”可致海马和DRG神经元活性氧毒素的释放增加,导致TRPM2和TRPV1通道的钙离子摄取,致钙离子内流,线粒体累积钙离子,使细胞内钙离子升高,致线粒体膜的去极化和释放凋亡因子,对神经细胞造成伤害,TRPV1通道能够被氧化应激和辣椒素激活,而辣椒氮平能够阻断,TRPM2通道由ADP-核糖和氧化应激激活,邻氨基苯甲酸能够抑制。抑制TRPM2和TRPV1通道的开放,可减轻神经纤维损伤。


  瞬时受体电位锚蛋白1(Transient receptor potential anchorage protein 1,TRPA1)是一种广泛认可的化学和热传感器,它不仅单独在外周感觉神经元中高度表达,并且TRPV1的辣椒素敏感亚群神经元也表达该物质。神经肽Nocistation不影响TRPV1介导的钙离子内流,但它却可通过TRPA1通道在体内传播疼痛。在DRG中,AMPK的活化在数分钟内就能使膜相关TRPA1及其通道活性下降,从而减轻钙离子的内流,缓解神经病理性疼痛进展。双孔钾(two-pore-do-main potassium channels,K2P)通道,为近年来新发现的一类钾离子通道,它具有4个跨膜片段和2个孔道结构域。


  位于脊髓中的弱内向型钾离子通道TWIK能够通过上调突触传递和胶质细胞的活化来促成PDPN,可能有助于慢性疼痛的发生和发展。而弱内向型钾通道相关的TREK-2通道,可被不饱和脂肪酸和机械张力所激活,TREK-2能够调节DRG中C-纤维伤害感受器中的质膜电位,从而调节电兴奋性和伤害感受。GI-530159,作为一种新型双孔钾通道开放剂,能够活化TREK-2,减轻神经病理性疼痛,具体临床应用尚有待更多的研究。HYP-17,作为一种新型的钠离子通道阻断剂,能够显著降低星形胶质细胞和小胶质细胞中p-JNK和pp38MAPK的水平,缓解大鼠周围神经损伤引起的炎症反应和神经性疼痛。


3)施万细胞(schwann cells,SCs)


  施万细胞是周围神经系统含量最丰富的细胞,它参与轴突以及神经髓鞘的形成,需要神经营养因子的分泌来促进轴突存活,同时也需要血管内皮生长因子的刺激,来参与微血管及神经轴突的形成。STZ诱导的PDPN大鼠DRG中可观测到,施万细胞的数量变化很小,但其与神经元直接的距离有明显增大。SCs为神经元的神经营养支持的可能来源。S100A4,属于S100转录因子家族,它能够增强SCs的迁徙能力,经过基因修饰以过表达S100A4的SCs可上调神经元中的GAP43的表达,增强神经纤维再生能力。髓鞘化施万细胞可观测到白介素-6受体α(interleukin-6 receptor alpha,IL-6Rα)的表达,表明白介素-6(interleukin-6,IL-6)在髓鞘化的施万细胞和基础神经轴突之间的维持起重要作用,尤其是在损伤的髓鞘再生阶段,IL-6Rα显著上调,说明IL-6在神经再生中起作用。


  外源性IL-6可通过促进施万细胞的再生来促进受损的外周神经髓鞘修复。单核细胞趋化因子-1(monocyte chemotactic factor-1,MCP-1)能够将单核细胞、T细胞和树突状细胞聚集到组织损伤或感染所产生的炎症部位,其与唾液酸Ig-样凝集素-9(sialic acid Ig-like lectin-9,sSiglee-9)结合物,能够通过诱导SCs分泌多种营养因子,使M2巨噬细胞极化,从而促进周围神经的再生,减轻神经病理性疼痛。


3.其他细胞因子


  神经生长因子(nerve growth factor,NGF)是一种蛋白质,由α、β、γ亚单位组成,作为一种神经营养因子,具有维持神经元正常生理功能和形态、促进神经元的生长发育等功能。在STZ诱导的PDPN大鼠中,NGF在背角及DRG内显著下降,下降的时间与大鼠出现疼痛的时间相一致,而通过轴突逆行转运,外周NGF的表达也相应减少,使神经纤维受损;施加外源性的mNGF,或可通过温敏凝胶方式给药,则能够通过增加背角和DRG中NGF的表达来修复受损的神经纤维,从而缓解糖尿病性神经病理性疼痛。


  外源性神经调节蛋白-1也能够通过促进NGF的分泌和抑制炎性细胞因子的产生,而修复PDPN大鼠受损的神经纤维,并缓解相关的疼痛行为。晚期糖基化终产物受体(the Receptor of Advanced Glycation Endproducts,RAGE),其也能与HGMB1、S100相结合。它在PDPN的DRG中表达增加,能够激活TRPV1通道,加重神经纤维的损伤,使PDPN的发展进行性加重。T淋巴细胞和嗜中性粒细胞都是外周神经损伤的白细胞弹性蛋白酶(leukocyte elastase,LE)的来源,SperpinA3N(一种丝氨酸蛋白酶抑制剂),在DRG神经元损伤后分泌增加,它能够通过抑制T细胞和嗜中性粒细胞衍生的蛋白酶(白细胞弹性蛋白酶,LE)而对抗神经纤维受损后产生的神经痛。


  胰岛素和胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)可作为神经营养因子,改善PDPN中神经纤维的损伤,减轻DRG中胰岛素抵抗可缓解PDPN小鼠的疼痛症状。


4.结语


  综上所述,皮肤神经纤维的损伤、角膜神经纤维的损伤、背角及背根神经节中神经元的损伤,可被多种细胞因子再生修复。此外,除了细胞因子的作用,运动与基因层面的修复作用也不可忽视。体育锻炼可显著降低受损的外周神经中炎性细胞因子、神经营养素、神经递质、内源性阿片样物质和组蛋白乙酰化水平,从而改善神经纤维的损伤,并有助于缓解疼痛。IL-6作为一种多功能细胞因子,不仅有促炎作用,亦有抗炎作用。长期处于高水平状态的IL-6可能与PDPN病人的促炎状态有关,而通过模仿人体运动时脉冲分泌的IL-6进行给药,发现IL-6能够有效的保护并修复PDPN时受损的周围神经,减轻痛温觉的异常改变。NONRATT021972siRNA治疗可抑制P2X3受体的上调表达和活化,从而减少由促炎细胞因子导致的痛觉过敏。


  综上所述,表皮神经纤维与角膜神经纤维的损伤,与PDPN病人早期出现的痛温觉改变密切相关;脊髓背角及背根神经节中,诸多细胞因子与离子通道及膜电位共同作用,在PDPN发生发展过程中,加重神经损伤及疼痛产生的进程。虽然一些细胞因子,如NFAT、AMPK、双孔钾通道开放剂、钠离子通道阻断剂、S100A4、MCP-1、外源性mNGF、外源性神经调节蛋白-1、SperpinA3N、钙依赖性蛋白激酶IV、IGF-1、IL-6等能够促进损伤神经的修复,但应用到临床治疗中尚需进一步研究。目前,控制PDPN病人的血糖达标,通过体育运动锻炼等生活方式干预,仍是临床中缓解神经病理性疼痛的有效手段。


  来源:黄玉琪,冷锦红.糖尿病性周围神经病变中神经损伤与修复研究进展[J].中国疼痛医学杂志,2019,25(06):456-460.

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黄玉琪
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