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中国儿童白血病组织急性淋巴细胞白血病2008方案治疗急性T淋巴细胞白血病84例分析
作者:刘晓明[1] 陈晓娟[1] 邹尧[1] 王书春[1] 王敏[1] 张丽[1] 陈玉梅[1] 杨文钰[1] 郭晔[1] 竺晓凡[1] 
单位:中国医学科学院血液学研究所血液病医院[1]  
文章号:W139833  
2019/11/9 15:35:10    
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  急性T淋巴细胞白血病(acute T-cell lymphoblastic leukemia,T-ALL)在儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)中占5%~10%[1]。最初儿童T-ALL依据年龄、性别和白细胞计数等临床特点进行分组,随着分子遗传学、细胞遗传学等研究的不断深入,儿童T-ALL的危险度分组进一步得到完善,治疗方案更加合理,同时由于支持治疗的加强,感染等相关并发症的发生率大为降低。

  急性T淋巴细胞白血病(acute T-cell lymphoblastic leukemia,T-ALL)在儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)中占5%~10%[1]。最初儿童T-ALL依据年龄、性别和白细胞计数等临床特点进行分组,随着分子遗传学、细胞遗传学等研究的不断深入,儿童T-ALL的危险度分组进一步得到完善,治疗方案更加合理,同时由于支持治疗的加强,感染等相关并发症的发生率大为降低。目前国际先进治疗组长期无事件生存率(events free survival,EFS)接近75%~80%[1,2]。中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)儿童血液病诊疗中心自2008年4月以来采用中国儿童白血病组织(Chinese Children Leukemia Group,CCLG)ALL 2008方案对初诊T-ALL患儿进行分组治疗。为进一步了解T-ALL患儿的临床特点、评估CCLG-ALL 2008方案的治疗效果,现对中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)2008年4月至2015年4月收治的T-ALL患儿进行回顾性分析。

 

对象和方法


一、对象

  回顾性研究。选择中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)儿童血液病诊疗中心2008年4月至2015年4月收治的初次确诊的、采用CCLG-ALL 2008方案治疗的T-ALL患儿共84例为研究对象,其中男63例、女21例。入选标准:(1)初诊年龄≤18岁;(2)符合CCLG-ALL 2008方案诊断标准[3];(3)患儿和(或)家长在治疗前均告知化疗方案,同意接受CCLG-ALL 2008方案治疗并签署知情同意书。所有入组患儿均通过伦理审查(2007-20)。排除标准:(1)治疗途中转至其他医院,无法获取后续资料;(2)非疾病相关原因而自动放弃治疗。


二、方法

  1.危险度分组的划分:
  中危患儿必须同时满足以下条件:无t(9;22)易位或BCR-ABL融合基因;无t(4;11)易位或MLL-AF4融合基因或其他MLL基因重排;第8天外周血白血病细胞<1 000/μl;标危诱导缓解治疗第15天骨髓呈M3,或中危诱导缓解治疗第15天骨髓呈M1或M2;如有条件行微小残留病变(minimal residual disease,MRD)检测,第33天MRD<1×10-2。同时至少符合以下条件之一:初诊时为CNS3(无其他高危因素);初诊时白细胞计数≥50×109/L;年龄≥10岁;T-ALL;t(9;22)易位或BCR-ABL融合基因;年龄<1岁且无MLL基因重排。高危患者必须满足以下条件之一:t(9;22)易位或BCR-ABL融合基因阳性;t(4;11)易位或MLL-AF4融合基因或其他MLL基因重排;第8天外周血白血病细胞≥1 000/μl;中危诱导缓解治疗第15天骨髓呈M3;诱导缓解治疗第33天骨髓形态学未缓解(>5%),呈M2或M3,如有条件行MRD检测,第33天MRD≥1×10-2,或第12周MRD≥1×10-3。


  2.化疗方案:
  具体方案见表1[3,4]。总疗程为女孩2年,男孩2.5年。


  3.骨髓及脑脊液状态定义:
  按CCLG-ALL 2008方案将骨髓缓解状态分为M1、M2、M3;将脑脊液状态分为CNS1、CNS2、CNS3[3,4]。


  4.疗效判定标准:
  参考文献标准,分为完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partial response,PR)、未缓解(noremission,NR)、复发、持续完全缓解(continuous complete remission,CCR)、长期存活和临床治愈[3,4]。超早期复发指复发发生于诊断后的18个月以内,早期复发指复发发生于诊断后的18~36个月,晚期复发指复发发生于诊断后的36个月以后。


  5.随访:
  对所有患儿进行电话或门诊随访,随访截至2018年5月30日。总生存率(overall survival,OS)计算从开始治疗至死亡或末次随访。EFS计算从诊断之日起至发生事件(复发、任何原因的死亡、放弃治疗、失访或发生二次肿瘤)。失访(进入第2个疗程后放弃治疗者或完成化疗后1年内无任何形式随访记录)患儿OS期计算至末次随访日。


三、统计学处理

  应用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理。非正态分布的计量资料以M(范围)表示,组间比较采用秩和检验;计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验。生存分析采用Kaplan-Meier,多因素分析采用Cox回归分析,以P<0.05为差异有统计学意义。


结果


一、一般情况

  纳入本研究的初诊T-ALL患儿共84例,发病时年龄<10岁者56例(67%),年龄≥10岁者28例(33%)。初诊时外周血白细胞计数110.0(1.6~820.9)×109/L,白细胞计数≥50×109/L者59例(70%);血红蛋白99(39~187)g/L;血小板计数44(6~364)×109/L;染色体核型:正常核型49例(58%),含有11号染色体异常8例(10%),含有9号染色体异常7例(8%),既含有11号染色体异常又含有9号染色体异常2例(2%),其他复杂核型7例(8%),未见分裂象9例(11%)。基因:SIL-TAL1阳性者28例(33%);CCLG-ALL2008危险度分组:中危组34例(40%),高危组50例(60%)。高危组患儿中枢神经系统侵犯发生率及SIL-TAL1基因阳性率普遍高于中危组患儿,差异均有统计学意义(P均<0.05),见表2。


二、事件

  1.复发或未缓解:
  20例患儿复发(中危组4例、高危组16例)。超早期复发13例(65%),其中中危组1例,高危组12例;早期复发6例(30%),其中中危组2例,高危组4例;晚期复发1例(5%),为中危组。中枢神经系统联合骨髓复发1例,其余19例均为骨髓复发。2例患儿未达缓解。


  2.失访:
  9例(11%)患儿失访,其中1例患儿在第4疗程中断我院治疗并失访,3例患儿在第4~10疗程中断我院治疗并失访,5例患儿在维持治疗期间失访。


  3.死亡:
  随访期间死亡28例,总病死率33%,其中因本病复发或未缓解导致死亡22例,因化疗后并发严重感染导致死亡2例,化疗中猝死1例,移植失败导致死亡1例,化疗后重度肝硬化导致死亡1例,死因不详1例。


三、疗效反应

  84例患儿泼尼松治疗敏感率56%(47/84),诱导治疗第15天和第33天骨髓CR率分别为38%(32/84)、88%(74/84)。VDLD诱导治疗及环磷酰胺+阿糖胞苷+6-硫基嘌呤治疗结束后(第80天)总CR率94%(79/84)。至随访结束时45例(54%)患儿为CCR。


四、生存分析

  截至末次随访,全组患儿随访时间为42.0(0.3~120.0)个月。42例患儿无病生存,3例复发后带病存活,2年OS(73±5)%,5年OS为(63±6)%,2年EFS(66±5)%,5年EFS为(60±6)%(图1A、图1B)。


图1 中国儿童白血病组织急性淋巴细胞白血病2008(CCLG-ALL 2008)方案治疗急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)患儿生存分析 1A:总生存率;1B:无事件生存率

图2 CCLG-ALL 2008方案对T-ALL患儿中、高危组生存分析比较 2A:总生存率;2B:无事件生存率

图3 CCLG-ALL 2008方案治疗T-ALL患儿累计复发分析 3A:总体累计复发率;3B:中、高危组累计复发率

 

五、不同临床危险度ALL患儿的疗效及生存比较

  中、高危两组患儿泼尼松敏感率分别为100%(34/34)和26%(13/50)(χ2=3.237,P<0.05);VDLD诱导治疗结束(第33天)CR率分别为100%(34/34)和80%(40/50)(χ2=2.767,P<0.05);两组患儿复发率分别为12%(4/34)和32%(16/50)(χ2=4.245,P<0.05);两组患儿病死率分别为21%(7/34)和42%(21/50)(χ2=3.198,P<0.05)。中危组的5年OS、EFS率分别为(77±7)%和(75±8)%均明显高于高危组[OS(53±8)%,EFS(49±8)%,χ2=4.235、3.875,P=0.004、0.007](图2A、图1B)。


六、复发危险因素分析

  84例患儿中除去2例患儿未缓解,9例患儿失访,1例患儿治疗早期因并发症死亡无法评估外,20例患儿复发,52例患儿未复发,复发时间为12.0(3.0~44.0)个月,累积复发率为(28±5)%(图3A)。高危组累积复发率(14±7)%明显高于中危组(40±8)%(χ2=7.654,P=0.006)(图3B)。复发组与非复发组比较,复发组泼尼松敏感试验不敏感率高,第33天诱导缓解率低,外周血白细胞计数高,高危组患儿比例大(P均<0.05)(表3)。将上述两组差异有统计学意义的临床因素纳入多因素Logistic回归分析,结果显示危险度分组是T-ALL患儿疾病复发的危险因素(OR=3.313,95%CI:1.165~9.422,P=0.025,表4)。

讨论


  随着联合化疗、髓外预防治疗、支持治疗以及造血干细胞移植技术的发展,ALL的长期生存率有了很大提高,特别是B系ALL,发达国家5年EFS达80%~90%[5],但T-ALL生存率仍较低,为40%~70%。中国儿童白血病协作组制订的CCLG-ALL 2008方案吸取德国柏林·法兰克福·蒙斯特协作组和美国儿童肿瘤协作组的经验,以形态学-免疫学-细胞遗传学-分子生物学分型、中枢神经系统分级及早期治疗反应评估为基础进行危险度分组,增加高危组化疗强度,减少蒽环类药物累积用量,强调地塞米松及门冬酰胺酶的使用,取消鬼臼类药物的使用和维持期间的加强治疗。


  本组患儿2年OS率为(73±5)%,5年OS率为(63±6)%,2年EFS率为(66±5)%,5年EFS率为(60±6)%,累积复发率为(28±5)%,接近国际先进水平[2]。与上海儿童医学中心报道的ALL-2005方案治疗效果比较[6],本组并未取得显著性进展。


  本组T-ALL患儿SIL-TAL1阳性率为33%,高于国际报道的平均水平[7,8]。部分报道SIL-TAL1阳性的患儿其治疗效果可能欠佳,SIL-TAL1基因可作为T-ALL患儿MRD监测指标之一[8]。本研究显示,84例T-ALL患儿中,中危组患儿SIL-TAL1阳性率为26%,明显低于高危组(38%),与文献报道的SIL-TAL1阳性的患者其治疗效果可能欠佳相一致[8]。本组84例患儿SIL-TAL1阳性率偏高也许是影响CCLG-ALL2008方案整体疗效的原因之一。


  利用流式细胞技术进行MRD监测是儿童ALL独立的预后指标,具有重要的预后判断价值。美国圣犹达儿童医院研究发现,儿童ALL治疗过程中任何时间点MRD水平高于1×10-4的患儿复发风险均较高[9]。由于国内检测条件所限,CCLG-ALL 2008方案设计时并未将MRD监测作为分型和调整危险度的依据,只建议有条件的单位采用。我中心自2010年1月开始应用流式细胞术监测ALL患儿的MRD水平,并根据其水平进行危险度分组的调整及治疗,前期研究发现在应用CCLG-ALL 2008方案治疗儿童标中危ALL患儿中,应用MRD调整患儿的危险度分组并没有增加患儿严重感染的发生率,但有利于降低患儿的复发率及病死率,提高患儿的OS及EFS[3]。同时,将整个协作组2 231例ALL患儿进行统计分析,发现应用流式细胞术监测患儿的MRD水平并根据其结果进行危险度分组的调整及治疗有利于患儿的长期生存[10]。


  综上,随着危险度分组划分标准的不断细化、治疗方案的不断改进,儿童T-ALL的治疗效果较前已有一定的提高,但是仍明显落后于儿童B-ALL的治疗效果,复发仍是治疗失败的主要原因,对复发机制的研究是未来提高疗效的有效途径。


参考文献(略)


文章来源:中华儿科杂志,2019,57(10): 761-766

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刘晓明
单位:中国医学科学院血液学研究所血液病医院
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