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风湿性疾病相关周围神经病的研究进展
作者:王柳清[1] 肖月兰[1] 赵伟伟[1] 张守成[1] 王虹[2] 邵蓓[2] 
单位:江苏省高淳县人民医院[1] 温州医科大学附属第一医院[2]  
文章号:W140035  
2019/11/17 16:40:50    
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  风湿门诊中,以肢体麻木、感觉减退等外周神经病变为主诉的患者并不少见。但是外周神经病变的病因复杂,如神经卡压、代谢性、药源性、血管炎性等,在诊断分类、检查方法、治疗方式上也各有不同。本文结合近年文献,对近年风湿性疾病相关周围神经病的研究进展进行综述。

  风湿门诊中,以肢体麻木、感觉减退等外周神经病变为主诉的患者并不少见。但是外周神经病变的病因复杂,如神经卡压、代谢性、药源性、血管炎性等,在诊断分类、检查方法、治疗方式上也各有不同。本文结合近年文献,对近年风湿性疾病相关周围神经病的研究进展进行综述。


一、周围神经病大体分类

  周围神经病主要是指周围神经的结构或功能损伤,其病变范围涉及感觉、运动、自主神经等,分类方法可以按临床症状和体征分布分类,也可以按受损的神经纤维类型分类,也可以按涉及的神经解剖结构分类。如下:
 
  1. 按照临床症状及客观体征分类:

  (1)多发性神经病:呈肢体远端对称性多发性周围神经病变,感觉受累为主。
  (2)单神经病:多呈急性或亚急性起病,累及一个或多个神经干,病因多是由于周围神经卡压或血管炎。
  (3)多发性神经根病:所牵涉的神经呈广泛性分布。
  (4)感觉或运动神经元疾病:感觉神经元(背根神经节)或运动神经元(脊髓)损伤后,常以轴突变性为主,临床上查体可见共济失调,肌电图常见感觉电位波幅降低或无法引出。
 
  2. 按主要受损的神经纤维分类:

  (1)小纤维受累为主的:患者常有足底烧灼感等感觉异常表现,常合并有红斑肢痛症等,临床也称小纤维神经病(small-fibre neuropathy,SFN),由于病变未涉及大神经纤维,所以神经传导一般正常,可行皮肤活检、感觉功能测试等评估病情。


  (2)大纤维受累为主的:查体可见肌力下降、肌肉容积减小、腱反射减弱或消失、共济失调等阳性发现,神经传导可见运动波幅下降及传导速度减慢等。


  (3)自主神经受累:可单独或与其他类型神经病变合并出现,有直立性低血压、心律失常、性功能改变、汗腺分泌异常、皮肤干燥等临床表现。


  (4)运动神经受累为主的:多表现为多灶性运动神经元病,容易与运动神经元病相混淆,临床上以不对称性肢体无力、远端大于近端为特征,神经传导检测可见多处运动神经传导阻滞等。
 
  3. 按神经解剖结构损伤分类:

  (1)轴突变性为主:轴突变性是多数周围神经病变的特点,如继发于血管炎的华勒变性、逆行死亡性神经病所致的远端轴突病变等,神经纤维受损的同时常伴随有周围神经轴突的新生,这些病理过程一般可通过肌电图进行定量评估,如神经传导波幅下降、大量失神肌电位等。


  (2)以周围神经脱髓鞘为主:神经髓鞘主要起到绝缘和保护轴突的作用。髓鞘受损后,神经冲动不能正常传导,肌电图检查可见运动传导速度减慢、末端潜伏期延长、F波传导减慢等,但波幅一般无明显变化。


  (3)以神经间质损伤为主:病变部位为细胞外膜、神经束膜等,多通过炎症反应、血管壁坏死等影响到小动脉、神经内毛细血管等。


二、周围神经病变诊断方法

  造成外周神经病变的病因众多,因此诊断方面必须考虑多因素。对风湿病性周围神经病变而言,主要需掌握以下几点:


  1. 临床评价:由于周围神经病变多以受累肢体的空间分布或受累神经纤维分类,故详细的病史采集尤其是既往用药史对诊断意义重大,查体方面,应注意患者皮肤和淋巴结变化、振动觉、温度觉、触觉改变等,并注意上下、左右对比。


  2. 电生理检测技术:主要指肌电图,包括周围神经传导测定、针极肌电图等,对评定周围神经损伤程度、鉴别轴索损伤和脱髓鞘损伤意义重大。神经传导速度下降、远端潜伏期延长、F波延迟等多提示脱髓鞘性损伤,传导速度正常但波幅下降多提示轴索损伤。若静息期出现纤颤电位或正锐波等,多提示近期轴索损伤。对急性起病的血管炎相关性周围神经病变,若观察到上述静息期自发电位,多提示预后不良。


  3.  实验室检查:在寻找周围神经病病因时,除完善血常规、肝肾功能、空腹血糖、CRP、ESR、甲功等基本检查,还需检测单克隆球蛋白病和血清轻链等以明确有无 POEMS 综合征、系统淀粉样变、副蛋白血症等;检测血清病毒以区分各型肝炎及艾滋病毒等;检测血清螺旋体以区分梅毒及莱姆病等;另外自身抗体检测、冷球蛋白血症试验、脑脊液检查等对排除其他病因如急性炎症脱髓鞘性神经病变(Acute inflammatory demyelinating neuropathy,AIDP)和慢性炎症脱髓鞘性神经病变(chronic inflammatory demyelinating neuropathy,CIDP)等意义重大。


  4. 病理检查:当患者外周神经系统受累较重且病情进展迅速时,或上述检查均不能查明病因时,一般需行神经活检或肌肉活检等以进一步明确诊断。多数情况下只需进行神经活检,当怀疑有血管炎因素参与时,最好同时也行肌肉活检助诊。若诊断高度怀疑SFN,但患者临床症状较重但神经传导检查又正常的情况下,可进行创伤相对较小的皮肤活检。


三、风湿性疾病相关性周围神经病

  1. 流行病学数据:虽然在自身免疫系统常见疾病中,干燥综合征发生率仅次于类风湿关节炎,但与其他类型风湿病相比,干燥综合征患者更容易并发周围神经病,尤其是累及感觉-运动的神经轴索变性。Sène等发现其中约25%的干燥综合征患者合并有周围神经病变,同时发现合并有周围神经病变的风湿病患者多有较高的B细胞增值率。干燥综合征合并周围神经损害定位主要在后根及神经节,以深感觉障碍为主,也可出现肢体无力等症状,但对痛觉和温度觉的影响较少。
 
  系统性红斑狼疮也容易并发周围神经病变,包括脱髓鞘性多神经病变、颅神经病变、单发或多发周围神经病变等。
 
  纤维肌痛合并周围神经病变的发生率目前并无详细报道。虽然多数纤维肌痛患者在描述疼痛性质时,多可归类为神经性疼痛,但在无临床体征及辅助检查证据支持的前提下,将其归类为周围神经病变不合适。
 
  2. 炎性神经病:

  (1)血管炎相关性:周围神经的血供来自局部动脉供应,所以当发生小动脉或微动脉病变时,容易引起周围神经病变。直径<250μm的小血管炎病变容易并发周围神经病,多表现为结节性多动脉炎、多发性神经炎等。常呈急性病程,同时累及到感觉神经和运动神经,且一般会遗留后遗症。


  (2)非血管炎相关性:在风湿病合并周围神经病变患者的神经标本中,有时并无血管炎参与证据,提示炎症过程本身也可直接导致周围神经病变。如在干燥综合征合并后根神经节病变时,可见到T细胞浸润,但并未观察到血管炎参与的直接证据。


  (3)炎症因子相关性:在风湿病和周围神经病发病机制中,有一些共同的炎症机制参与,如疏螺旋体感染后所致的莱姆病,在病程中晚期常会出现游走性关节炎和周围神经病变,可能与坏死组织产生的炎症因子有关。
 
  3. SFN:主要累及A⁃δ感觉神经纤维(直径1-5μm)和C类感觉神经纤维(直径0.4-1.2μm),患者常会产生双足灼热感,对冷热刺激反应迟钝。确诊SFN主要依赖于临床体检、皮肤活检(诊断SFN的“金标准”)、定量感觉测定、激光诱发电位等。SFN多与糖尿病关系密切,但系统性红斑狼疮、结节病、干燥综合征、类风湿关节炎、纤维肌痛等也可导致SFN,风湿病性SFN多呈长度非依赖性。
 
  4. 医源性神经病变:

  (1)来氟米特相关的神经病变:来氟米特可间接性抑制嘧啶合成,主要用于治疗类风湿关节炎。来氟米特引起周围神经病变症状通常比较轻微,多发生在药物治疗半年后,以损伤感觉神经为主,临床表现为肢体对称性麻木、烧灼感等不适,较少产生严重的疼痛等,其发生机制可能和药物的直接神经毒性有关。


  (2)抗肿瘤坏死因子(TNF⁃α)生物制剂相关性神经损伤:TNF-α主要调节细胞增殖和细胞凋亡,是一种重要的细胞炎性因子,抗TNF-α生物制剂如英夫利昔、阿达木单抗、依那西普等是最近十年研发出来的用于治疗各种非感染性炎性关节炎,如类风湿关节炎、强直性脊柱炎及银屑病关节炎等的新药,虽然已部分在国内上市,但由于价格昂贵等原因,在国内尚缺少相关临床研究数据。国外研究显示,在使用抗TNF-α生物制剂6个月甚至两年之后,患者常会出现药物性AIDP或CIDP。
 
  5. 原发性免疫介导的神经病变:异常细胞免疫和体液免疫可攻击神经髓鞘成分产生神经病变,补体依赖的体液免疫反应也会对神经根或周围神经轴索产生损伤。如AIDP、CIDP、POEMS综合征、单克隆丙种球蛋白伴周围神经病等。其中POEMS综合征以多发性周围神经脱髓鞘改变和单克隆浆细胞增殖异常为主要诊断标准,当患者存在单克隆抗体异常增生、皮肤色素沉着、血小板增多、全身性水肿、视盘水肿等,应排除有无POEMS综合征可能。
 
  CIDP病程多在2个月以上,临床查体可见四肢腱反射消失,肌电图可见四肢多处神经传导阻滞等,腰穿检查可见脑脊液蛋白-细胞分离等。CIDP的治疗方法目前主要包括免疫球蛋白治疗和血浆置换等,但目前免疫抑制剂并未得到普遍推广,一般只用于难治性病例。
 
  6. 卡压性神经病变:风湿病患者常有关节肿胀、变形等,容易产生周围神经卡压症状,如腕管综合征、肘管综合征、踝管综合征等,常规肌电图检查可确诊。手部MRI检查也可以用来确诊腕管综合征病因如屈肌腱鞘炎等。
 
  当患者存在多处神经卡压症状时,需考虑遗传性压力敏感性周围神经病(hereditary neuropathy with liability to pressure palsies,HNPP)可能,是由于17号染色体上PMP22基因缺失所致,肌电图检查可见广泛性神经传导速度减慢,神经活检可见节段性神经脱髓鞘与“腊肠样”髓鞘新生。
 
  7. 神经性关节病:神经性关节病最初由法国人Charcot于1868年首先描述,又称为Charcot关节病,其病因复杂,最常见病因是糖尿病,常见发病部位为腕关节和踝关节等,且关节变形常被认为是周围神经病变的远隔效应。
 
  对查体过程中发现周围神经病变合并关节变性、脊柱变性、高弓足的患者,下一步需重点关注患者家族史,排除腓骨肌萎缩症可能,与NHPP相反,腓骨肌萎缩症多因PMP22基因重复扩增所致,肌电图检查及基因检测可确诊。


四、治疗

  风湿病相关性周围神经病应强调多学科合作,在治疗原发病的同时促进周围神经功能的恢复,尽可能提高患者生命质量。对血管炎性相关的,如单发或多发性周围神经病部分SFN,糖皮质激素和免疫抑制剂可用来治疗冷球蛋白相关性的风湿性周围神经病;对肉芽肿性相关性的,如多发性周围神经病、颅神经病变等,可用类固醇激素,另外免疫抑制剂可起到辅助作用;对T细胞浸润型为主的周围神经病,如感觉性共济失调神经病,可静脉内注射免疫球蛋白,使用利妥昔单抗或可有效;对抗TNF生物制剂相关性周围神经病如CIDP、MMN、GBS等;来氟米特相关性周围神经病等医源性相关的,可酌情撤药,病情严重的可静脉内注射免疫球蛋白;对神经卡压性周围神经病,可根据情况使用类固醇激素或进行神经松懈术等;免疫相关性周围神经病治疗方面,对MMN只推荐静脉内注射免疫球蛋白,类固醇激素、静脉内注射免疫球蛋白、血浆置换等可用来治疗CIDP,利妥昔单抗可用于治疗IgM相关性周围神经病,POEMS综合征可使用烷化剂等;而遗传性周围神经病如HNPP、CMT等,目前暂无有效治疗方法。
 
  风湿病合并周围神经病变在临床多见且表现形式复杂多变,临床上需注意鉴别,一旦怀疑患者有早期周围神经改变,应强调多学科合作,进行专科查体、肌电图检查等,必要时需进行病理活检或基因检测等,及早确认病情及病理分型,早期干预,有助于改善患者预后,提高患者生命质量。


中华全科医师杂志  2018年12月第17卷第12期


文章来源:神经病学俱乐部

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作者简介
邵蓓
单位:温州医科大学附属第一医院
简介:邵蓓,女,主任医师、教授、硕士生导师、温州医学院附属第一医院脑血管科主任、脑科中心副主任   专
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