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糖尿病神经病变的诊治进展
作者:王玉珍[1] 许樟荣[1] 
单位:解放军306医院[1]  
文章号:W140064  
2019/11/19 8:46:25    
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  糖尿病神经病变是最为常见、诊断复杂、治疗困难的糖尿病并发症,严重地影响了患者的生活质量,增加了糖尿病患者的致残率和死亡率。而痛性神经病变和自主神经病变治疗更加困难。在我国基层医院,未被识别的和未被治疗的糖尿病痛性神经病变和自主神经病变十分常见。同样,由于降糖治疗不合适带来的医源性痛性神经病变和自主神经病变并非少见。   糖尿病神经病变的治疗需要既对因又对症。所谓对因就是从糖尿病前期开始就加强血糖的控制和生活方式的干预。

  糖尿病神经病变是最为常见、诊断复杂、治疗困难的糖尿病并发症,严重地影响了患者的生活质量,增加了糖尿病患者的致残率和死亡率。而痛性神经病变和自主神经病变治疗更加困难。在我国基层医院,未被识别的和未被治疗的糖尿病痛性神经病变和自主神经病变十分常见。同样,由于降糖治疗不合适带来的医源性痛性神经病变和自主神经病变并非少见。


  糖尿病神经病变的治疗需要既对因又对症。所谓对因就是从糖尿病前期开始就加强血糖的控制和生活方式的干预。最近的研究证实,在糖耐量异常阶段,已经开始有神经病变的发生,此时健康的生活方式,尤其是加强运动,不仅能够控制疾病进展,甚至逆转糖耐量异常,使经过皮肤活检证实的神经病变逆转。在降糖治疗过程中,特别需要注意稳定的、安全的、长期的、有效的控制血糖。对于严重高血糖的患者,降糖速度过快,会引起严重的糖尿病痛性神经病变和自主神经病变。每年一次的欧洲糖尿病学会(European Association for the Study of Diabetes,EASD)年会和美国糖尿病学会(the American Diabetes Association,ADA)年会均是全世界规模最大的糖尿病会议,糖尿病神经病变和糖尿病足病专场深受各国医生的欢迎。本文结合2016年ADA年会和EASD年会的有关糖尿病神经病变专场的学术报告和发言,简述糖尿病神经病变的诊治进展。


1 糖尿病自主神经病变治疗进展

  来自哈佛大学医学院的Roy Freeman教授介绍了糖尿病自主神经病变的治疗进展。糖尿病自主神经病变与远端为主的末梢神经病变相关,临床表现涉及多系统,如心血管、胃肠、泌尿生殖、瞳孔活动和出汗异常。合并自主神经病变的糖尿病患者5年存活率约为50%,而一般人群、城市的糖尿病人群及无自主神经功能异常的糖尿病人群的5年生存率分别约为90%、85%和80%。丹麦Steno研究所前瞻性地研究了1型糖尿病患者心率变异的意义。选择197例合并肾脏病患者和191例正常蛋白尿患者,检查心率变异(heart rate variability,HRV),观察终点为致死的和非致死的心血管疾病,结果发现HRV可以独立预测1型糖尿病合并肾脏病患者心血管死亡和残疾的发生。欧洲糖尿病研究(EURODIALB)前瞻性研究了2787例1型糖尿病患者,多因素分析发现自主神经病变是这些患者死亡增加的独立危险因素,其严重性超过传统的危险因素如年龄、腰臀比和非高密度脂蛋白-胆固醇。2型糖尿病患者强化降糖和降压治疗的Accord临床试验观察了8135例患者,随访3.5年,测量了HRV和心电图QT指数,结果发现,有心脏自主神经病变的患者其死亡率是没有心血管自主神经病变患者的1.55-2.14倍。


  自主神经病变增加糖尿病患者死亡率的机制可能与以下因素有关:交感-副交感系统功能失衡;压力感受器敏感性受损;心肌缺血-自主神经功能异常相互作用;远端的交感神经去神经支配而近端的交感神经局灶性增生,致使后者作用增强;QT间期延长;无痛性心肌缺血等。
 
  在1型糖尿病的DCCT队列研究中,患者在试验结束后被随访13-14年,先前强化治疗的患者持续获益,他们的心血管自主神经病变下降了31%,其中异常的HRV明显下降(30.2 vs 23.8%,强化组相比于对照组)。而且,自主神经病变患病率下降要较肾脏病变、眼底病变和周围神经病变更明显。尽管到了试验结束后第5年,两组的血红蛋白A1c(hemoglobin A1c,HbA1c)已经无显著性差异。这提示早期严格控制血糖明显减少自主神经病变的发生。
 
  自主神经病变与糖耐量受损有关。121例特发性神经病变的患者,其中32%有糖尿病,25%有糖耐量异常。35%的痛性神经病变患者有糖耐量异常。特发性神经病变患者中糖代谢异常率是一般人群的两倍。采用密歇根积分的诊断标准,正常糖耐量、空腹血糖受损、糖耐量异常和糖尿病患者中痛性神经病变的患病率分别为1.2%、4.2%、8.7%和13.3%。特发性周围神经病变患者中25%-62%为糖尿病前期患者,糖尿病前期患者中13%-26%有神经痛。
 
  糖耐量异常患者中自主神经病变的症状和疼痛是常见的;大纤维病变征象不明显(踝反射是完整的、轻触觉与痛觉受损明显于振动觉与位置觉);自主功能异常可高达30%;定量的感觉异常和皮肤内神经活检可见病理学异常,发病机制不明。干预糖耐量异常后皮内和远端神经纤维密度改善,足底出汗异常和疼痛减轻。
 
  降糖治疗可以引起神经病变。早在1933年就有报道胰岛素治疗引起神经炎。近期研究发现,降糖治疗,无论口服降糖药还是注射胰岛素治疗,都可以引起1型或2型糖尿病患者发生神经痛。这些患者往往在降糖治疗前的HbA1c非常高,降糖速度过快。这种情况是一种可逆的痛性神经病变。Gibbon和Freeman观察了910例糖尿病患者,1组患者为742例,治疗3个月内HbA1c下降不到2%;2组患者为168例,3个月内的HbA1c下降大于2%。结果1组中只有4%的患者出现神经痛。2组中有62%的患者出现了疼痛性神经病变。降糖治疗引起的神经病变特点是患者都有远端肢体疼痛、炙热感。严重的疼痛发生于血糖控制后的8周内,以肢体远端感觉异常为主。57%的患者表现为剧痛和异常疼痛。自主神经病变的症状如心血管异常、胃肠异常、泌尿生殖异常、出汗异常更常见。体位性症状包括轻度头痛(69%)、头晕(75%)、晕厥前症状(52%)、晕厥(31%)。其原因为体位变化引起的血压下降,脑供血不足。胃肠道症状为恶心(69%)、呕吐(56%)、腹泻(50%)、无食欲(43%)和饱胀感(43%)。男性中有86%的患者有勃起功能障碍。副交感系统试验HRV和Valsalva试验异常率分别为62%、56%。体位性低血压为69%。治疗18个月后改善率达到31%-43%。
 
  未被识别的糖尿病急性痛性神经病变和未被识别的急性自主神经病变需要加强认识。总结和比较降糖治疗引起的神经病变和一般的糖尿病周围神经病变见表1。


  一过性自主神经病变可以导致严重后果。1989年,英国年轻的1型糖尿病患者因低血糖而发生猝死的病例增加,引发了英国电视新闻质问英国糖尿病学会是否了解年轻的1型糖尿病患者发生不能预料的原因不明的猝死。1990年英国有50例年龄小于50岁的1型糖尿病患者发生猝死,其中22例猝死原因不明。目前认为猝死原因不能排除自主神经病变损伤了心脏的自主神经,使交感神经不能引发低血糖的正常反应如心跳增快、血压增高等,发生心脏停搏造成。


2 高危糖尿病足患者的周围神经病变筛查

  英国谢菲尔德大学Tesfaye教授是世界顶尖的糖尿病神经病变方面的研究专家,他强调糖尿病足溃疡危害性极大。神经性压力性足溃疡患者的5年死亡率接近40%,超过了部分恶性肿瘤,如前列腺癌、乳腺癌和霍奇金病。缺血性糖尿病足溃疡的5年死亡率更是超过50%,下肢动脉闭塞症的糖尿病患者的5年死亡率超过60%。


  通过皮肤活检发现新确诊的2型糖尿病患者表皮内的神经纤维密度、腓神经传导速度和幅度均明显低于正常对照者。在痛性神经病变患者中,12.5%的患者无症状,39.3%的患者从不接受治疗。根据英国西北地区的调查,痛性神经病变即有症状和神经功能缺失者占到糖尿病患者的21%。


  为了探讨联合眼、足、肾脏并发症筛查的经济性及患者的可接受性,比较通过10克尼龙单丝筛查和多伦多神经评分系统(Toronto clinical scoring system,TCSS)筛查以及采用即时检验(point-of care testing,POCT)的方法筛查周围神经病变的差异,检查TCSS与POCT的相关性以及评估痛性神经病变患者的漏诊情况。这些患者来自英国的北部地区医院和社区医疗中心,均在参加了眼科的筛查后,闭眼接受了足病方面的筛查,筛查项目包括TCSS(10分钟)、两种POCT检查即DPN-Check(3分钟)和SudoScan检查(3分钟)。另外,给予这些患者检查了HbA1c、尿白蛋白、血肌酐、血脂等。
 
  TCSS评分结论:0-5分为无神经病变、6-8分为轻度神经病变、9-11分为中度神经病变、12分以上是重度神经病变。该评分系统与有髓神经纤维密度相关良好,其分值越高,神经纤维密度越低。DPN-Check和SudoScan检查已经被证实是非常可靠的、简单的、客观的筛查周围神经病变方法。
 
  180例接受检查的糖尿病患者中男性占61%,平均年龄为64岁,1型糖尿病患者为6例,平均HbA1c为61.2mmol/mol。应用尼龙单丝检查诊断周围神经病变的患者为12.4%,TCSS≥5分为31.6%,SudoScan为40%,DPN-check为55%。患者中以往从未接受过足病筛查的为20.5%、未接受过有关足病教育的为48.8%,11.6%的患者为新诊断的痛性神经病变。对于这些诊断方法,68%的患者表示非常能够接受,17%为接受,无所谓接受不接受的占11%,未予评论的占4%。
 
  研究者分析了诊断方法的ROC曲线,SudoScan诊断周围神经病变敏感性为79%、特异性为60.3%;DPN-check的诊断敏感性和特异性分别为91.2%和72.7%;联合应用DPN-check和SudoScan两种诊断方法的ROC曲线下面积为88.1,敏感性为94.3%,特异性为62.6%。DPN-check的幅度和速度分别与TCSS相关良好(r=0.69、0.68)。
 
  笔者认为,我国的糖尿病截肢率正在增加,社区医疗中心对于糖尿病神经病变的筛查很不乐观。联合眼底、足、肾脏病变的筛查是可行的、患者能够接受的,并能减少患者来医院就诊的次数。单独应用10克尼龙单丝检查严重低估了周围神经病变的患病率,联合POCT检测糖尿病周围神经病变的方法使诊断敏感性超过94%,且与TCSS诊断方法相关良好。通过这种筛查,可以早发现以往未被确诊的痛性周围神经病变患者;能够及时将患者转诊给糖尿病足病医疗服务团队,也能够让亚临床的周围神经病变患者及早得到治疗、控制多种危险因素。


3 痛性神经病变的治疗方法

  来自英国谢菲尔德大学大学的Tesfaye教授报告了如何治疗痛性神经病变。由于痛性神经病变症状多样,治疗困难,许多患者产生焦虑、抑郁、孤独感,其工作受到影响甚至失业,失去了社会地位。加上这些患者同时存在视网膜病变、大血管病变、肾病和肥胖等,患者十分痛苦。在治疗中除了药物治疗外还需要物理治疗、行为纠正和心理调整。常用的治疗药物仍然为抗惊厥类药物如普瑞巴林、加巴喷丁,抗抑郁类药物如度洛西汀。以上药品可以单独应用。而在效果不好时的联合用药经验上,一项单独与联合用药的研究发现,对比单独加巴喷丁600mg/d或度洛西汀120mg/d,加巴喷丁300mg/d联合度洛西汀60mg/d的治疗方法在降低患者疼痛指数上更优。并且抗惊厥药物治疗痛性神经病变已经有许多研究结果证明其疗效。Demant早在2001年的Lancet杂志上就发表了关于奥卡西平的疗效。静脉注射利多卡因对于部分痛性神经病变有较好效果。局部应用一些具有麻醉效果的药物对于皮肤高度敏感的患者是很好的选择。痛性神经病变治疗的多样性和效果不一,这是因为该病变影响到脊髓神经、下丘脑和大脑皮层等不同的神经组织。在静态、动态等情况下,大脑皮层、下丘脑等部位在功能脑核磁扫描中常被发现有不同之处。这些研究也许会改变人们对于痛性神经病变的认识和治疗策略。
 
  早期的糖尿病神经病变能否逆转?答案是肯定的。无论是1型糖尿病的DCCT研究还是2型糖尿病的UKPDS研究都证实了这点。而对于晚期的神经病变治疗效果却不乐观。无论是PKC抑制剂、α硫辛酸、甲钴胺、血管内皮生长因子还是C肽静脉注射,这些药物治疗糖尿病神经病变的疗效均不很确切。而一些通过降低血糖来控制糖尿病并发症的试验,如ACCO RD研究、VADT研究等,对于神经病变治疗并无优势。ADVANCE研究结果显示有一定效果。LEADER研究结果证实在降低血糖和体重的同时,并没有降低神经病变。只有Steno-2研究(严格控制血糖、血压、血脂等)对于糖尿病晚期神经病变有益。这些说明高血糖并不是发生神经病变等唯一原因。
 
  综上所述,我国的糖尿病神经病变存在诊断率低、治疗率低、治疗效果差的现状。提高医生和患者对于糖尿病神经病变的认识至关重要。糖尿病神经病变造成的神经损害恢复比较缓慢,需要足够疗程的治疗,并配合心理治疗和物理手段。糖尿病神经病变的治疗必须强调个体化,要根据患者意愿、经济条件、对于药物的敏感程度等进行治疗选择和药物组合。


中国医刊   2017年2月第52卷第2期


文章来源:神经病学俱乐部

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王玉珍
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