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新型降糖药物治疗糖尿病患者的心血管获益
作者:陈金良[1] 高丽萍[1] 王鹏举[1] 
单位:北京军区北戴河疗养院 (解放军281医院)[1]  
文章号:W140074  
2019/11/19 12:25:15    
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  心血管并发症是导致糖尿病患者死亡的首要原因,因此理想的降糖药物应当既可降糖又对心血管无损害或有良好的保护作用。大规模多中心随机双盲临床试验显示,强化血糖控制仅能够使主要不良心血管事件(majo r adverse cardiac event,MACE)的危险降低9%、肾脏事件降低20%和眼合并症降低13%。并且研究证实传统的降糖药物不能降低T2DM患者心血管死亡危险。近年来新的降糖药相继问世,有望降低糖尿病患者的心血管并发症和心血管死亡风险。

  心血管并发症是导致糖尿病患者死亡的首要原因,因此理想的降糖药物应当既可降糖又对心血管无损害或有良好的保护作用。大规模多中心随机双盲临床试验显示,强化血糖控制仅能够使主要不良心血管事件(major adverse cardiac event,MACE)的危险降低9%、肾脏事件降低20%和眼合并症降低13%。并且研究证实传统的降糖药物不能降低T2DM患者心血管死亡危险。近年来新的降糖药相继问世,有望降低糖尿病患者的心血管并发症和心血管死亡风险。


一、DPP-4抑制剂

   二肽基肽酶-4((dipeptidyl peptidase 4,DPP-4)DPP-4)抑制剂可以抑制DPP-4水解酶的活性,使胰高血糖素样肽1(GLP-1)作用时间延长,而GLP-1具有促进胰岛素释放的作用,通过胃肠道调节糖代谢而发挥降低血糖的作用。目前临床上应用的DDP-4抑制剂包括西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀、吉格列汀和替格列汀。


  临床荟萃分析显示DPP-4抑制剂可使HbA1c降低0.4%~0.9%,全面控制血糖且安全性和耐受性均良好。单独使用DPP-4抑制剂不增加低血糖发生风险,对体重的作用为中性。在二甲双胍联用西格列汀的基础上,加格列美脲、格列奇特缓释片、瑞格列奈或阿卡波糖后,可进一步降低HbA1c。除沙格列汀可能增加心衰住院风险外,西格列汀、阿格列汀都不增加心血管病变发生风险。并且,DPP-4抑制剂可直接或间接产生心血管保护作用,包括:①独立于控制糖之外的通过GLP-1和GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)介导的心血管保护作用;②降低血脂。动物实验显示阿格列汀能够明显降低小鼠的血脂。一项糖尿病数据库回顾性分析显示,接受西格列汀的5861名患者,其血TC、LDL-C和TG水平均下降。另有报道接受西格列汀(12.5-50mg,2/d)或维格列汀(50mg,2/d)的患者血TC、LDL-C、TG和降低,而HDL-C增高。③改善血管内皮功能。研究证实西格列汀可以通过一氧化氮的生成诱导血管舒张。④降低血压[3.7]。DDP-4抑制剂通过抑制DDP-4而增加GLP-1的活性,GLP-1具有降低血压和心率作用,还可通过抑制近端肾小管对钠的重吸收发挥利钠和利尿作用。⑤保护心肌。越来越多的研究证明,GLP-1对心肌除了通过降糖间接保护作用外还有直接保护作用。研究还进一步证明DDP-4抑制剂通过增强GLP-1活性从而产生缩小急性心肌梗死面积,减轻PCI心肌再灌注损伤,促进心肌细胞再生改善心脏功能。


二、GLP-1受体激动剂

  胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受体激动剂是从一种从毒蜥蜴的唾液中提取并经过改进的物质,功能上可通过模拟天然GLP-1激活GLP-1受体而发挥肠促胰岛素的作用产生降糖效果,且不易被DPP-4快速降解,延长半衰期,增加了活性GLP-1在体内的浓度。GLP-1受体激动剂目前上市的药品包括: 利拉鲁肽、艾塞那肽、利司那肽、索马鲁肽和贝那鲁肽。其中利拉鲁肽已被证实可显著降低心血管事件、心血管死亡和全因死亡,并且可以改善慢性心力衰竭患者的心功能。关于索马鲁肽的SUSTAIN6研究显示,索马鲁肽可以较好地改善T2DM的血糖,0.5mg和1.0mg的索马鲁肽组HbA1c分别下降1.1%和1.4%,并且证明相比安慰剂组,索马鲁肽可降低心血管死亡率、非致死性心肌梗死或非致死性卒中发生率。这是继利拉鲁肽之后唯索马鲁肽被证实是具有心血管获益的降糖药物。另有研究证实,利西拉肽和艾塞那肽对具有心血管高危因素的T2DM患者的心血管预后无显著影响。对于不同的结果仍需新的随机试验来证实。REWIND试验系关于度拉鲁肽对T2DM心血管预后影响研究,纳入了多个国家的医疗中心9901例平均病程10年以上且既往有CVD、糖化血红蛋白较高的T2DM患者,该研究结果最终将揭示全球范围内中年T2DM患者应用GLP-1 受体激动剂是否具有理想的心血管保护效果,请大家拭目以待。


  GLP-1受体激动剂对T2DM患者心脏保护作用的机制包括:①抑制心肌缺血导致的氧化激活、炎症反应、细胞凋亡和心肌纤维化;②抑制斑块进展、改变斑块组成成分并稳定斑块;③通过抑制氧化应激作用,改善心房僵硬度和左心室张力。


三、SGLT-2抑制剂

  SGLT-2抑制剂主要作用于肾脏近曲小管的钠-葡萄糖协同转运蛋白(sodium-glucose co-transporter 2,SGLT-2),抑制其对葡萄糖的重吸收、促进尿糖排泄来降低血糖,具有不依赖胰岛素、胰腺功能、胰岛素抵抗程度的降糖机制。荟萃分析显示与安慰剂组比较,SGLT2i可使HbA1c降低约0.59%~0.82%。此外还有减轻体重、降低血压、降低尿酸的额外获益。目前我国临床上应用的药物品种有卡格列净、达格列浄和恩格列净。


  研究显示,SGLT-2抑制剂的使用可显著降低心力衰竭发生率39%、死亡危险51%、心力衰竭或死亡率复合终点46%。CANVAS研究系关于卡格列净的大型RCT临床研究,覆盖30个国家或地区667个中心,同时纳入一级与二级预防患者,结果显示卡格列净显著降低总体人群心血管死亡或心衰住院风险22%,显著降低合并心衰人群心血管死亡或心衰住院风险39%。EMPA-REG OUTCOME临床试验表明,恩格列净与安慰剂组比较,心血管死亡率(3.7% vs 5.9%)、心衰住院率(2.7% vs 4.1%)和各种原因死亡率(5.7% vs 8.3%)均有下降,心肌梗死或脑卒中发生率没有差异。CVOT研究结果证明3个SGLT-2抑制剂均对心衰有显著获益,卡格列净、恩格列净和达格列净使心衰住院风险分别下降22%、34%和17%,而对于死亡风险卡格列净和达格列净分别下降39%和21%。OBSERVE-4D首项大样本量>70万患者头对头真实世界研究,评估SGLT-2抑制剂药物截肢及心衰住院的安全性,结果显示,与非SGLT2i相比卡格列净降低心衰住院风险61%,降低确诊CVD人群心衰住院风险56%。尤其是卡格列净成为第一获批MACE获益的说明书适应症。


  SGLT-2抑制剂使T2DM患者心血管获益的可能机制目前认为是:①通过抑制肾小管顶端膜的钠和葡萄糖重吸收,以及渗透性利尿作用,降低血容量和血压,减轻心脏前后负荷和心肌氧耗。②通过对交感神经系统的影响,减少心肌损伤、肥大、纤维化和心室重构。③改善心肌代谢,可能与游离脂肪酸的β氧化转化为糖酵解导致游离脂肪酸代谢产物生成减少有关。④通过增加尿糖浓度减少尿酸的重吸收,增加尿酸排泄,降低血尿酸水平从而能够下调血压和阻止血管损伤,有助于降低远期心血管死亡率。⑤抗氧化、抗炎以及抗凋亡等可通过延缓动脉硬化进程而起到心血管保护作用。⑥减轻体重,增加胰岛素敏感性。

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作者简介
陈金良
单位:北京军区北戴河疗养院 (解放军281医院)
简介:  医学博士,主任医师,北京军区北戴河疗养院(解放军281医院)心血管内科主任,华北理工大学医学院客
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