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阵发性腰痛2年,双下肢疼痛2个月
作者:朱杰[1] 蔡宾[1] 袁晶[1] 杨英麦[1] 关鸿志[1] 吴双[1] 丁青云[1] 彭斌[1] 崔丽英[1] 
单位:北京协和医院[1]  
文章号:W140078  
2019/11/19 15:39:58    
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  患者女性,44岁,公务员,因阵发性腰痛2年、双下肢疼痛2个月,于2018年6月25日入院。患者2年前(2016年9月)无明显诱因出现阵发性腰痛,疼痛剧烈,均发生于夜间睡眠期,发作频率2-3次/晚,持续时间约30min,起床活动后可改善,视觉模拟评分(VAS)10分,不伴头痛、恶心呕吐、心悸气短,无运动障碍和感觉异常,当地医院诊断为“骶髂关节炎”,予针灸治疗1-2个月后症状好转。

  患者女性,44岁,公务员,因阵发性腰痛2年、双下肢疼痛2个月,于2018年6月25日入院。患者2年前(2016年9月)无明显诱因出现阵发性腰痛,疼痛剧烈,均发生于夜间睡眠期,发作频率2-3次/晚,持续时间约30min,起床活动后可改善,视觉模拟评分(VAS)10分,不伴头痛、恶心呕吐、心悸气短,无运动障碍和感觉异常,当地医院诊断为“骶髂关节炎”,予针灸治疗1-2个月后症状好转。2月余前(2018年4月3日)无明显诱因出现阵发性双侧膝关节酸软无力感,发作频率7-8次/d,持续时间约10min,尤以午后显著,不伴头晕、恶心呕吐、心悸气短,无运动障碍和感觉异常,症状进行性加重,未予特殊处理。2个月前(2018年5月14日)无明显诱因突发双侧大腿深部剧烈疼痛,VAS评分10分,疼痛性质难以描述,发作频率1次/h,持续时间约5min,无明显加重或缓解因素,并逐渐出现四肢肌肉跳动,尤以夜间显著,伴双侧大腿和膝关节酸软无力感,活动后多汗,再次就诊于当地医院,神经系统查体未见明显异常;实验室检查血常规血红蛋白(Hb)100g/L(110-150g/L),血清类风湿因子(RF)、抗链球菌溶血素O(ASO)、C-反应蛋白(CRP)、人类白细胞抗原B27(HLA-B27)、抗谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体均于正常值范围;腰椎穿刺脑脊液检查外观清亮、透明,常规、生化、细胞学均于正常值范围,细菌涂片和培养、抗酸染色、墨汁染色呈阴性;肌电图显示,左侧腓总神经末梢潜伏期较右侧延长;双下肢血管超声、头部MRI和MRA、脊椎CT均未见明显异常;临床诊断为“双下肢疼痛、肌肉跳动原因待查”,予以加巴喷丁、氨酚待因、维生素B1、甲钴胺、维生素C、乳酸亚铁口服(具体剂量不详)和针灸治疗,2-3d后双下肢疼痛略缓解。1周前(2018年6月18日)双下肢疼痛进展至腰背部,伴双足麻木感和灼烧感,活动时加重,蹲起后出现头晕伴双下肢无力,数秒后自行缓解,不伴黑蒙、意识障碍。为求进一步诊断与治疗,至我院就诊。患者自发病以来,失眠,精神、食欲欠佳,大小便正常,近2个月体重下降6kg。
 
  既往史、个人史及家族史  患者于2002年因胆囊结石行胆囊切除术,余既往史、个人史及家族史无特殊。
 
  入院后体格检查  体温36.2℃,呼吸20次/min,血压(卧位)114/64mmHg(1mmHg=0.133kPa)、脉搏84次/min,血压(直立位0min)87/58mmHg、脉搏117次/min,血压(直立位3min)92/63mmHg、脉搏113次/min,心、肺、腹部未见明显异常。神志清楚,语言流利,高级智能粗测正常;脑神经检查未见异常;四肢肌力和肌张力正常,无关节疼痛、压痛、变形,屈伸、外旋、内展不受限,共济运动和感觉系统未见异常,生理反射正常,病理反射未引出,脑膜刺激征阴性。
 
  辅助检查  实验室检查:血常规血红蛋白102g/L;尿便常规、血液细胞学、血清红细胞沉降率(ESR)、C-反应蛋白、叶酸、维生素B12、血清同型半胱氨酸(Hcy)、血清乳酸脱氢酶(LDH)、血糖均于正常参考值范围;血清白蛋白24g/L;肿瘤标志物筛查癌胚抗原(CEA)为5.60μg/L(<5μg/L)、糖类抗原125(CA125)为36.90U/ml(<35U/ml)、糖类抗原15-3(CA15-3)25.80U/ml(<25U/ml)、细胞角蛋白19片段(CYFRA)为5.52μg/L(<3.50μg/L);自身免疫性脑炎抗体抗接触蛋白相关蛋白-2(Caspr2)抗体阳性(1∶320),抗富亮氨酸胶质瘤失活基因1(LGI1)抗体阳性(1∶10),抗神经节苷脂GM1抗体、抗核抗体(ANA)、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、抗可提取性核抗原(ENA)抗体、抗GAD抗体,血清抗Hu、Yo、Ri抗体,抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体均于正常值范围。腰椎穿刺脑脊液外观清亮、透明,压力160mmH2O(1mmH2O=9.81×10^-3kPa,80-180mmH2O),常规、生化、细胞学于正常值范围,细菌涂片阴性,白细胞介素(IL)-6、8和10于正常值范围,IgG寡克隆区带(OB)、特异性IgG寡克隆区带(SOB)阴性,抗Hu、Yo、Ri抗体,抗Caspr2抗体,抗LGI1抗体,抗NMDAR抗体、抗神经节苷脂GM1抗体、髓鞘碱性蛋白(MBP)均于正常值范围。影像学检查:头部MRI未见异常。胸部、腹部和盆腔CT增强扫描、PET/CT显像未见明显异常。神经电生理学检查:肌电图显示,双下肢复合肌肉动作电位(CMAP)后出现后放电现象,即F波(图1),提示周围神经兴奋性增高。
 
  诊断与治疗经过  结合患者临床表现及血清抗Caspr2抗体强阳性和抗LGI1抗体阳性,临床诊断为Isaacs综合征,病因诊断为钾离子通道相关疾病。遂静脉注射免疫球蛋白(IVIg)22.50g/d,连续5d后序贯小剂量糖皮质激素(甲泼尼龙80mg/d静脉滴注,连续11d后序贯泼尼松60mg/d口服,此后每2周减量5mg/d)和吗替麦考酚酯(0.50g/次、2次/d口服,连续7d后改为0.75g/次、2次/d口服,连续14d),以及氨酚羟考酮330mg/次、3次/d口服,阿普唑仑0.20mg/次、1次/d口服,酒石酸唑吡坦10mg/次、1次/d口服和B族维生素(甲钴胺0.50mg/次、3次/d和维生素B1 10mg/次、3次/d口服),共治疗21d,患者双下肢疼痛、肌肉跳动等症状逐渐缓解,复查血清抗Caspr2抗体滴度降至1∶32、抗LGI1抗体阴性。患者共住院21d,出院后继续予吗替麦考酚酯0.75g/次、2次/d口服,并逐渐减停泼尼松(每2周减量5mg/d)。出院后1个月门诊随访,双下肢疼痛完全缓解,复查血清抗Caspr2抗体滴度降至1∶10。目前仍在随访中。


临床讨论

  神经科主治医师  患者为中年女性,亚急性发病,病程2年余;临床以发作性双下肢剧烈疼痛为主要特点,伴全身肌肉跳动、失眠、多汗等;神经系统查体未见明显异常。定位诊断:患者双下肢疼痛,程度较剧烈,性质难以描述,符合神经病理性疼痛特点,但单纯依靠该症状进行定位诊断较困难,结合多汗等自主神经系统损害表现和全身肌肉跳动,定位于周围神经小纤维可能性较大。定性诊断:患者血清抗Caspr2抗体呈强阳性(1∶320),抗LGI1抗体阳性(1∶10),考虑抗Caspr2抗体介导的钾离子通道相关疾病。
 
  神经科教授  血清抗Caspr2抗体阳性可损害中枢和周围神经系统,单纯周围神经系统损害表现为Isaacs综合征,同时合并中枢神经系统损害表现为Morvan综合征。患者中枢神经系统损害不明显,主要表现为肢体疼痛、肌肉跳动、肌电图复合肌肉动作电位后出现后放电现象(即F波)等周围神经兴奋性增高表现,故明确诊断为Isaacs综合征。鉴别诊断方面,应注意与以疼痛为主要表现的疾病鉴别:(1)中毒性疾病。某些重金属、药物、蛇毒等中毒后可出现疼痛,但较少出现发作性疼痛和突发突止表现。(2)副肿瘤综合征(PNS),感觉神经元神经病(SNN)。以疼痛和感觉异常为主要临床表现,该例患者自发病以来体重下降明显,应考虑副肿瘤综合征可能,但全身PET/CT以及胸部、腹部和盆腔增强CT未见肿瘤证据,血清和脑脊液抗Hu、Yo、Ri抗体,抗NMDAR抗体,抗神经节苷脂GM1抗体阴性,不支持诊断。(3)淋巴瘤等恶性肿瘤。恶性肿瘤引起的多发性神经根神经炎可以神经痛为主要表现,但该例患者疼痛性质不符合神经根疼痛的特点,且血清LDH和脑脊液IL于正常值范围,全身PET/CT未见明显异常,可以排除诊断。(4)糖尿病周围神经病变(DPN)。表现为疼痛和感觉异常,但疼痛程度较轻,且以单纯疼痛为主,但该例患者血糖水平正常且无糖尿病病史,可以排除诊断。
 
讨论

  电压门控性钾离子通道(VGKC)广泛分布于肌肉和神经系统,介导钾离子跨膜转运,与中枢和周围神经系统的兴奋性密切相关。Caspr2是一种VGKC亚基相关膜蛋白,包含多个结构域组成的细胞外序列,对髓鞘郎飞结处VGKC亚基Kv1.1和Kv1.2通道共定位具有重要作用。LGI1是一种与神经细胞胞膜结合的分泌蛋白,可以与中枢神经系统突触前膜Kv1.1通道特异性结合。研究显示,仅少数自身免疫性抗体是针对VGKC,大多数抗体均针对Caspr2和LGI1,故将抗Caspr2抗体、抗LGI1抗体和抗VGKC抗体统称为抗VGKC复合物抗体。
 
  抗VGKC复合物抗体主要是3种临床综合征的特异性抗体,包括Isaacs综合征、Morvan综合征以及边缘性脑炎(LE)。抗Caspr2抗体分布于中枢和周围神经系统,该抗体阳性的患者临床表型是Isaacs综合征和Morvan综合征,而边缘性脑炎少见。Isaacs综合征亦称获得性神经性肌强直,是由于周围神经过度兴奋所致,临床主要表现为肌肉痉挛、肌肉收缩后缓慢松弛(假性肌强直)和多汗;肌电图显示肌纤维纤颤放电和肌强直性放电,前者为5-150Hz的重复二联、三联或多联放电,后者放电频率为150-300Hz,放电后肌电图恢复正常。如果中枢和周围神经系统同时受累,表现为Morvan综合征,其临床特点为周围神经过度兴奋致神经性肌强直、自主神经功能障碍、脑病伴明显失眠,其中,自主神经功能障碍表现为多汗、心动过速、便秘、体位性低血压等。约20%的抗Caspr2抗体阳性患者合并胸腺瘤,部分还存在CNTNAP2基因突变。治疗方面,抗Caspr2抗体介导的钾离子通道相关疾病对静脉注射免疫球蛋白联合糖皮质激素的免疫抑制治疗反应较好。
 
  LGI1主要分布于海马和颞叶皮质,约91%的抗LGI1抗体阳性患者表现为边缘性脑炎,占全部自身免疫性脑炎的30%。边缘性脑炎的临床特点是认知功能障碍、精神行为异常、意识障碍、癫痫发作等;头部MRI可见内侧颞叶、海马、钩回散在异常信号影;常伴低钠血症。面-臂肌张力障碍发作(FBDS)是抗LGI1抗体相关边缘性脑炎的特异性临床症状,主要表现为面部、单臂、下肢肌张力障碍样不自主运动,每日发作数十次,持续数秒至数分钟。
 
  梅奥诊所总结316例抗VGKC复合物抗体阳性患者的临床资料,159例(50.32%)表现为疼痛,其中孤立性症状占28.30%(45/159)、伴神经系统症状占71.70%(114/159);疼痛通常呈亚急性发病,主要表现为伤害性慢性神经病理性疼痛,呈局限性或弥漫性分布,少数为纤维肌痛(5.66%,9/159)和心理因素(13.21%,21/159);绝大多数患者肌电图正常,9.57%(9/94)患者提示运动神经过度兴奋,在疼痛患者中较常见,61.70%(58/94)患者神经传导速度(NCV)正常,主要表现为感觉神经动作电位(SNAP)波幅轻度降低,仅有2.13%(2/94)患者可见后放电现象(即F波);疼痛与抗Caspr2抗体显著相关,而与抗LGI1抗体无关联性;多数患者免疫抑制治疗后疼痛缓解。该例患者肌电图和神经传导速度正常,双下肢可见复合肌肉动作电位后出现后放电现象,提示双侧胫神经兴奋性增高,与梅奥诊所报道的结果相符。
 
  北京协和医院曾报道1例抗Caspr2抗体和抗LGI1抗体双阳性的女性患者,临床表现为双侧大腿近端反复发作性疼痛,伴广泛性肌肉跳动、记忆障碍、癫痫发作、多汗和失眠;头部MRI显示T2WI、FLAIR成像和扩散加权成像(DWI)双侧颞叶、岛叶和基底节区高信号影;血清抗LGI1抗体转阴后,记忆力减退和癫痫发作迅速缓解,但直至血清抗Caspr2抗体转阴后,周围神经异常方缓解。Sunwoo等报告1例抗Caspr2抗体阳性患者,伴神经病理性疼痛、感觉运动性多发性神经病,临床还表现为意识障碍、构音障碍等。陈彬等报告1例以周围神经病为首发症状的抗Caspr2抗体阳性患者,主要表现为四肢麻木、无力,随后出现失眠、幻觉等中枢神经系统损害表现。朱文佳等报告1例以双下肢麻木、疼痛、无力为主要表现的抗Caspr2抗体阳性患者,考虑累及脊神经根,故出现神经病理性疼痛。
 
  抗Caspr2抗体介导的钾离子通道相关疾病常表现为Isaacs综合征和Morvan综合征,部分患者可以慢性神经病理性疼痛为主要表现。以自发性疼痛为主诉就诊的患者,应注意与抗VGKC复合物抗体相关疾病相鉴别,早期诊断、及时予以免疫抑制治疗效果较好。


中国现代神经疾病杂志  2019年2月第19卷第2期


文章来源:神经病学俱乐部

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作者简介
崔丽英
单位:北京协和医院
简介: 崔丽英,北京协和医院神经科主任,博士生导师。 现任中华医学会神经病学分会第六届委员
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