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右美托咪定对肾缺血再灌注损伤保护机制的研究进展
作者:王欣怡[1] 陶涛秦再生[1] 
单位:南方医科大学南方医院[1] [2]  
文章号:W140122  
2019/11/21 14:53:20    
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  右美托咪定(dexmedetomidine,Dex)是一种α2肾上腺素能受体激动剂,因其具有镇静作用良好、呼吸抑制较小、血流动力学稳定、抗交感神经作用等特性而广泛应用于临床麻醉。

  右美托咪定(dexmedetomidine,Dex)是一种α2肾上腺素能受体激动剂,因其具有镇静作用良好、呼吸抑制较小、血流动力学稳定、抗交感神经作用等特性而广泛应用于临床麻醉。肾移植和肾部分切除等手术中阻断肾血流可能会引起肾缺血再灌注(ischemia reperfusion,I/R)损伤,通过扰乱肾血流动力学、引发内皮细胞和肾小管细胞损伤、炎症等综合作用导致急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)和慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)的发生,影响患者术后康复。本文综述Dex对肾I/R肾损伤的保护作用及相关机制的研究进展。


1.Dex对肾缺血再灌注损伤的保护作用


  目前许多基础研究已显示预防或治疗性运用Dex对肾I/R损伤有保护作用。2016年斯研娜等采用双侧肾缺血60min、再灌注24h的方法制备家兔肾I/R模型,于缺血前30min腹腔注射10μg/kg的Dex研究其效果。术后超声造影检查发现Dex预处理组家兔较单纯手术组(I/R组)肾大小改变轻微、造影剂进入组织的灌注速度更快,肾血管阻力更小;血生化检测示Dex处理后肌酐和尿素氮水平较I/R组显著降低。这表明Dex预先腹腔给药可减轻家兔肾I/R损伤、增加再灌注后肾血流量并改善肾微循环。


  Sugita等将大鼠双侧肾缺血45min后分别在10mg/(kg·h)戊巴比妥、10μg/(kg·h)或20μg/(kg·h)的Dex、10mg/(kg·h)戊巴比妥+1μg/(kg·h)的Dex持续输注下再灌注6h,结果显示所有加用Dex的组别大鼠再灌注后血肌酐和尿素氮水平均较I/R组降低。这表明再灌注过程中持续输注Dex能改善肾损伤,且在戊巴比妥麻醉下、低于镇静剂量的Dex剂量也可有改善作用。


  2018年Li等发现Dex预处理(缺血前40min静脉注射Dex10μg/kg)减少了小鼠I/R诱导的肾纤维化病变程度,缓解急性肾损伤向慢性肾脏疾病迁延转化。体外实验中Gu等对人肾小管上皮细胞(human renal tubular epithelial cell,HK-2cell)采用氧糖剥夺(oxygen glucose deprivation,OGD)方式模拟缺血期、常氧+完全培养基环境模拟再灌注期,经细胞毒性检测发现:与正常对照组比较,细胞OGD2h后存活率降低60%且部分呈水泡样变性,而以0.1nmol/LDex预处理可使复氧后细胞活力增加至94%且生长状态明显好转,这表明Dex可显著改善缺糖缺氧导致的HK-2细胞损伤,杨春梅等以缺氧/复氧条件进行实验同样证明了Dex对肾小管上皮细胞损伤的保护作用。


2.Dex对肾缺血再灌注损伤肾保护的作用机制


  目前Dex对肾I/R损伤的保护机制仍未完全阐明。既往有研究表明,Dex可通过抗凋亡、抗炎和抗氧化等作用保护肾、心脏和大脑免受I/R损伤。最近许多研究已经显示预防或治疗性运用Dex对肾I/R损伤有积极效果,且有报道Dex可以减少动物肾I/R后肾小管上皮细胞凋亡的数量并改善肾小管结构和功能。


2.1Dex的抗氧化作用 


  肾I/R时机体会发生剧烈的氧化应激反应,内皮细胞产生一氧化氮(NO)导致环氧合酶)活化并在肾皮质中产生前列腺素E2,这两种血管活性介质均有助于恢复肾灌注。一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)是一类催化NO生成的酶,不同类型的NOS对细胞活力的影响不同,内皮细胞型一氧化氮合酶(endothelial NOS,eNOS)产生的NO具有抗氧化特性,因为它减少了超氧阴离子的形成,而诱导型一氧化氮合酶(inducible NOS,iNOS)的表达与氧化应激细胞毒性有关。


  Sugita等发现大鼠再灌注期持续输注Dex可以通过抑制iNOS的表达减少细胞损伤。Lempiainen等的研究表明Dex可能通过上调p38丝裂原活化蛋白激酶的磷酸化诱导其下游介质eNOS的活化,从而对肾I/R损伤进行保护。缺血期肾缺氧会导致细胞内抗氧化酶(超氧化物歧化酶,过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶等)活性降低、氧自由基清除减少、体内活性氧物质(reactive oxygen species,ROS)增多;再灌注期重新氧合时,线粒体中未偶联的分子氧不完全还原又产生大量活性氧物质。


  ROS的产生增加可能会促进花生四烯酸的代谢以及前列腺素、前列环素、白三烯等的合成,进一步刺激肾脏炎症反应和功能障碍。Kim等发现Dex处理逆转了大鼠I/R后肾组织氧化应激标记物肉毒碱棕榈酰转移酶1A、NADPH氧化酶4和硫氧还蛋白互作蛋白的表达增加。


  鄢娜等发现Dex预处理可以提高大鼠肾I/R后肾对氧自由基的清除能力,提高总抗氧化能力,减少乳酸堆积情况,进而起到对肾及肝的保护作用。Cakir等也在大鼠I/R后肾组织中发现超氧化物歧化酶和过氧化氢酶及过氧化产物丙二醛表达上升,而预先使用Dex可以减少再氧合时活性氧物质的大量合成。另有研究表明I/R过程中产生的ROS触发了聚ADP核糖聚合酶(poly ADP-ribosepolymerase,PARP)的过度激活,引发凋亡诱导因子的易位,导致细胞死亡。这表明Dex保护作用的机制可能是通过p38通路增加eNOS活化、抑制PARP和iNOS的过度表达提高组织内抗氧化酶的活性、加快氧自由基清除,减轻缺血后灌注再氧合时ROS蓄积导致的组织损伤。


2.2Dex的抗炎作用 


  肾I/R还在肾实质内诱导促炎细胞因子如白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、IL-6、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和趋化因子大量合成,角化细胞来源的趋化因子(人IL-8的小鼠同源物)还被认为是缺血性急性肾衰竭的早期生物标记物。肾I/R时大量炎性成分随血液流动并被输送到受伤部位发生强烈的炎性反应,而Dex可以通过稳定交感神经系统和诱导抗炎因子生成来保护AKI及I/R后的肾功能损伤。


  2018年Ma等用Dex预处理肾I/R小鼠后,测定迷走神经放电活性、血浆乙酰胆碱、儿茶酚胺和炎性介质,发现预先腹腔注射Dex可显著增加小鼠颈部迷走神经放电频率及乙酰胆碱释放量,降低由I/R损伤诱导释放的炎症介质IL-1β、IL-6、TNF-α和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的水平。Gu等发现I/R小鼠较假手术组小鼠肾组织中Toll样受体4(toll-like receptor 4,TLR4)及其上游高迁移率族蛋白1(high mobility group box-1 protein,HMGB1)的表达显著增加,Dex预处理显著地逆转了这种改变,抑制过量炎症介质和细胞黏附分子的表达。


  2013年Si等发现预先腹腔注射Dex组小鼠I/R后肾功能和病理学组织损伤更轻、管状上皮细胞凋亡更少、细胞黏附分子(intercellular adhesion molecule 1,ICAM-1)和单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)表达下调,并发现Dex预处理可抑制酪氨酸激酶JAK2蛋白磷酸化,同时降低下游蛋白信号传导和转录激活因子1(signal transducers and activators of transcription 1,STAT1)和STAT3的磷酸化。该研究表明肾I/R时Dex可通过抑制JAK2/STAT通路的激活调控炎性因子水平,减轻肾组织炎症反应、缓解组织损伤。


  Kim等采用肾缺血45min、再灌注24h的方法制备糖尿病大鼠肾I/R模型,发现Dex预处理可以降低I/R引起的核苷酸结合寡聚化结构域样受体3(nucleotide binding oligomerization domain,containing leucine rich repeat and pyrin domain protein 3,NLRP3)、Caspase-1、IL-1β及其他相关炎性因子表达的上调。以上研究表明Dex可通过抑制JAK2/STAT3、HMGB1/TLR4通路的激活以及NLRP3等相关炎性体的活化,减少炎性因子、趋化因子等的生成,激活胆碱能抗炎作用抑制肾I/R后的炎症级联反应,对再灌注后的肾损伤提供保护作用。


2.3Dex改善线粒体功能与抗细胞凋亡作用 


  肾I/R期间尤其是再灌注期,线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore,MPTP)大量开放导致线粒体肿胀、膜电位崩解,呼吸链断裂,线粒体膜腔系内的凋亡诱导因子、Bcl-2家族蛋白等大量释放激活Caspase家族蛋白酶,最终引起细胞凋亡。


  2016年斯妍娜等采用缺血45min再灌注48h制备大鼠肾I/R模型,缺血前30min分别予腹腔注射Dex50μg/kg、线粒体基质亲环蛋白D(cyclophilin  D,CypD)抑制剂环孢霉素A(cyclosporin A,CsA)5mg/kg,发现相较于I/R组这两种方法处理后大鼠的肾小管损伤评分、细胞凋亡指数、CypD表达减少,线粒体膜电位(流式细胞仪测定荧光强度变化率)增加,线粒体肿胀度(荧光分光光度法测定肾组织线粒体540nm处的吸光度值)下降率减少。


  这说明Dex可抑制肾缺血再灌注引起的MPTP过量开放,进而维持线粒体膜电位、降低其肿胀程度,改善肾组织损伤和细胞凋亡,发挥保护作用。之后该团队进一步发现沉默信息调节因子2相关酶3(sirtuin3,SIRT3)可能参与了Dex减轻大鼠肾I/R损伤的过程:与I/R组比较,Dex预处理后肾组织CypD乙酰化水平降低;而缺血前30min腹腔注射SIRT3抑制剂的大鼠肾组织细胞凋亡指数、CypD乙酰化水平和MPTP开放程度均升高,病理学损伤明显加重。


  后又在缺氧/复氧条件下的HK-2细胞和肾I/R的SIRT3敲除鼠中发现,Dex预处理减少HK-2细胞缺氧/复氧后的细胞死亡,减少细胞色素C表达和cypD乙酰化,增加SIRT3表达并维稳线粒体膜电位,且Dex的作用可通过SIRT3过表达增强,也可通过SIRT3敲除而消除;小鼠行肾I/R可增加组织损伤、线粒体损伤、细胞色素C表达和cypD乙酰化,且肾组织SIRT3活性下降51%;Dex预处理抑制了野生组小鼠的这些变化但不抑制SIRT3敲除鼠肾I/R后的相关变化。


  这些结果提示Dex减轻大鼠肾缺血再灌注损伤的作用可能通过激活SIRT3介导CypD去乙酰化,降低MPTP开放程度、抑制细胞凋亡来实现。其他研究者在细胞系或动物肾I/R模型中也发现,Dex预处理可增加蛋白激酶B的磷酸化并提高Bcl-2的表达水平、下调Bax凋亡蛋白的表达,抑制肾组织中Caspase-3细胞凋亡关键酶的活性。因此,Dex可能通过上调SIRT3表达抑制线粒体CypD乙酰化,从而减轻线粒体损伤、抑制细胞凋亡相关通路,减轻呼吸链断裂,增加ATP合成,保护肾缺血再灌注造成的肾损伤。


3.结语


  近年大量的基础研究围绕Dex对肾缺血再灌注损伤肾的保护作用机制进行了探讨,目前仍缺乏确切的临床研究、足量的回顾性分析和系统评价进行佐证。Dex通过与肾上腺素能受体结合,通过一系列信号通路发挥抗炎、抗氧化及抗凋亡等作用保护肾缺血再灌注后的肾损伤,各机制间存在相互联系及影响,但更深入的具体机制与彼此的协同发生及其有无先后效应等仍有待研究,且目前基础研究及临床应用中Dex给药的最佳时机和最佳剂量仍有争议,还须进一步研究药代动力学血浆浓度与肾影响之间的关系等以确定给药的最佳时机和剂量。


  来源:王欣怡,陶涛,秦再生.右美托咪定对肾缺血再灌注损伤保护机制的研究进展[J].解放军医学院学报,2019,40(05):498-501.

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