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未破裂动脉瘤治与不治,值与不值?——未破裂动脉瘤治疗评分新体系
作者:张彤宇[1] 
单位:哈尔滨医科大学附属第一医院[1]  
文章号:W141258  
2019/11/30 16:42:22    
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研究背景和目的   蛛网膜下腔出血(SAH)是一种严重的脑血管疾病,近年来其发生率逐渐下降,患者平均年龄不断增加。而发病率的下降主要体现在青年工作适龄人群中,这可能与青年人群吸烟人数减少相关,还可能与SAH诊断手段的精进相关。   为了预防SAH,在过去的40年里,我们开始了对未破裂的颅内动脉瘤(UIAs)的前瞻性治疗,也因此动脉瘤破裂风险有所降低。与此同时,磁共振成像检查的广泛普及也使UIAs的检出率较以前显著增加。

研究背景和目的


  蛛网膜下腔出血(SAH)是一种严重的脑血管疾病,近年来其发生率逐渐下降,患者平均年龄不断增加。而发病率的下降主要体现在青年工作适龄人群中,这可能与青年人群吸烟人数减少相关,还可能与SAH诊断手段的精进相关。


  为了预防SAH,在过去的40年里,我们开始了对未破裂的颅内动脉瘤(UIAs)的前瞻性治疗,也因此动脉瘤破裂风险有所降低。与此同时,磁共振成像检查的广泛普及也使UIAs的检出率较以前显著增加。SAH发生率的下降与UIAs发现率的增加,使得确定治疗UIAs的适应症变得更加困难。


  由于缺乏基于真实世界的前瞻性自然史研究,UIAs治疗适应症的选择存在相当的风险。对于选择进行保守治疗的患者,其中大部分是认为该动脉瘤具有较低的破裂风险,还有一些原因是患者的预期寿命较短或治疗风险较高。最近一项针对UIAs治疗适应症的研究中发表了一份基于全球69位专家意见的UIAs治疗评分标准(UIATS),可以一定程度上指导UIAs治疗。但不幸的是,它应用起来相对复杂,而且缺乏患者数据的验证。


  因此,来自芬兰赫尔辛基大学临床神经科学系的Seppo Juvela教授进行了如下研究,其对工作适龄的中青年UIAs患者进行了几乎是终生的随访,且研究不受治疗选择偏差的影响,可以说是目前质量最高、偏差来源最少的UIAs研究。它同时也分析了UIATS的有效性,并从基线已知的变量中寻找出了一个新的治疗评分,应用它可以更好地预测动脉瘤患者终身破裂率。其研究结果发表在国际期刊Stroke上。


研究方法


  该研究共包括了142例从1956年至1978年间确诊为UIAs的患者。当时这些UIAs均尚未得到手术治疗,并一直随访到第一次动脉瘤破裂、死亡或最后一次接触。先进行UIAS治疗评分,最后构建新的治疗评分。


研究结果


  本文中位随访时间为21.0年(四分位间10.4 ~ 31.8年)。在共3064个自然年(全体人)的随访中,共有34名患者发生了动脉瘤破裂。UIAS治疗评分在有动脉瘤破裂和无动脉瘤破裂患者之间略有差异(9.4±2.8 vs 8.3 3.1, P=0.082)。UIAS治疗评分预测破裂的ROC曲线显示曲线下面积适中(曲线下面积0.618, 95% 置信区间为0.502-0.733;P = 0.059)。而以此优化来的最佳新治疗评分由4个变量组成:年龄<40岁(2分),目前吸烟(2分),UIA大小≥7mm(3分),位置(前交通动脉,5分;颈内动脉分叉,4分;后交通动脉,2分)。5 ~ 12分的患者累积UIA破裂率较高(10年为16%-60%,30年为49%-80%),建议积极UIA的手术治疗。得分1 - 4分(10岁时为3%,30岁时为18%)的患者倾向于保守治疗,需要额外的手术治疗适应症。得分为0分的患者可保守不接受治疗(513年随访期间无破裂发生)。这一新评分曲线下面积为0.755 (95%置信区间为0.657 - 0.853;P<0.001),优于UIAS治疗评分。


  每个患者基线各变量资料(详见表1)。出现动脉瘤破裂的患者UIATS评分仅比未破裂患者略有升高,结果没有统计学意义(P=0.087)。UIATS评分在这141名患者中判定动脉瘤破裂风险具有很强的敏感性(100%),但特异性很低(1%)。所有的患者都是芬兰人,大多数都曾发生过SAH,如果不考虑这些因素,UIATS评分在那些日后破裂的患者中会更高一些,然而UIATS预测UIA破裂风险相对较低:敏感性59%,特异性54%,阳性预测值28%,阴性预测值81%。


表1. UIATS按动脉瘤破裂等级分类



  所有UIAS评分因素以及UIA部位和性别均采用Cox回归分析进行测试,以确定最能预测未来动脉瘤破裂的变量。年龄<40岁,动脉瘤直径≥7mm,吸烟,颈内动脉分叉处、前交通动脉(ACOA)或后交通动脉UIA均可预测随后破裂(详见表2)。


  尽管女性动脉瘤破裂的发生率高于男性(76名女性中有23名,而66名男性中有11名),但女性性别并不是动脉瘤破裂的独立危险因素(OR值:1.54;95%置信区间:0.64 - 3.71; P = 0.34)。因此,由4个变量的回归系数构建出一个新的UIA治疗评分系统如下(详见表2)


表2. 动脉瘤破裂风险因素的单因素及多因素Cox回归分析



  应用多种ROC曲线下面积评价各个评分标准:简单评分曲线(4个变量分别按0分和1分评价;图一中的sum score1)结果一般 (曲线下面积为0.730;标准误为0.052;95%置信区间为0.628 - 0.831;P<0.001);宽泛评分曲线(总分范围为0-12分;图1中的sum score 2)要略好一些(曲线下面积0.755;标准误为0.050;95%置信区间为0.657 - 0.853;P<0.001);但对于UIATS评分曲线结果没有超过中等水平(曲线下面积0.618;标准误为0.059;95%置信区间为0.502 - 0.733;P = 0.059)。另外,在评分中加入性别因素(女性与男性,分别用2分与0分表示)并没有显著改善整个评分结果(图1中的sum score3,范围为0 - 14分;曲线下面积0.766;标准误0.049;95%置信区间为0.669 - 0.863;P<0.001),这一结果与新评分之间差异不显著,但均优于UIATS 评分(P<0.05)。因此,最佳截断点选在sum score2评分曲线5分的节点上,敏感性为0.607),特异性为0.789(详见图1和表3)。(P=0.02)。



图1. 预测未破裂颅内动脉瘤长期破裂风险的ROC曲线。所有新的评分方式对动脉瘤长期破裂风险的预测均优于以往未破裂动脉瘤治疗评分(UIATS)(P<0.05)。


表3. 动脉瘤破裂的风险总评分和累积发生率



  根据长期累积动脉瘤破裂率和预测未来动脉瘤破裂情况分析,作者将sum score2评分曲线分为4个等级(P<0.001;表3、图2)。18例评分为0分的患者似乎不需要UIA手术治疗(年发生率为0%;95%置信区间为0 – 0.72%)。然而,得分在5到12分之间的患者应该接受治疗,因为他们的动脉瘤有很高的累积破裂风险。得分在1至4分的患者应进行单独评估,要考虑到其他破裂和治疗相关因素(经验和治疗结果预期)、预期寿命以及戒烟是否能进一步降低风险等问题。如果因缺失值而将19例吸烟患者排除在sum score2之外的话,曲线下面积会下降(曲线下面积为0.708;标准误0.054;95%置信区间为0.603 - 0.814;敏感性为0.529,特异性0.824,最佳截断点改为4)。



图2. 长期累积动脉瘤破裂风险治疗评分(sum score 2),评分≥5分的动脉瘤手术治疗效果较好,0分的动脉瘤保守治疗效果较好。各组动脉瘤累积破裂数差异有统计学意义(P<0.001)。


研究讨论


  本前瞻性研究中的治疗评分标准几乎是通过终生随访获得的,治疗选择偏差很低,这表明依照当前患者数据,仅用4个变量[患者年龄(<40岁)、目前吸烟、动脉瘤大小(直径≥7mm)、动脉瘤位置是否位于前交通动脉、后交通动脉或颈内动脉分叉处]就可以相当可靠地评估工作适龄UIAs患者的治疗方式,并一定程度上决定UIA破裂的风险,此方法明显优于UIATS评分法。


  与此同时,随着越来越多的UIAs被发现,治疗的适应症可能会减少,因为吸烟的患病率和SAH的发生率都下降了。如果吸烟人数再进一步减少,现有动脉瘤将来破裂的可能会更低。因此UIA治疗的成本与效益比正在增加。以前还没有从基于患者的数据中计算出的预防终生动脉瘤破裂风险的治疗评分,仅有一个基于专家共识的UIATS评分。


  UIATS包含很多变量,但都缺少具体验证。本研究表明,UIATS高估了工作年龄患者的治疗适应症,其对UIA破裂检出的特异性较低,且ROS曲线的预测价值适中。目前大部分患者仅因既往SAH病史及芬兰国籍,获得6分的UIATS评分,即推荐99%的患者接受UIA治疗,但其实可能仅有24%的患者有动脉瘤破裂风险。这明显说明了UIATS评分的低特异性。UIATS反映了近几十年来的芬兰的治疗政策,在此期间,随着UIAs的检出率增加、血管内治疗的引入,接受手术治疗的UIAs患者比例不断提升。其实在这段时间内,成本效益比也在同步增加,因为越来越多的不会破裂的UIAs正在接受治疗。在现实世界中,UIA治疗的泛滥以及UIATS评分的过分高估可能与患者的对动脉瘤破裂的担忧以及在一定程度上的经济利益相关。


  本研究结果显示,虽然在工作适龄的患者中,小的未破裂动脉瘤可在患者余生内发生破裂,但这种情况绝大多数不会发生。这些病人通常是健康的,没有任何慢性疾病,也没有任何明显的治疗禁忌症。而预期寿命的缩短的情况主要发生在基线年龄小于40岁,后来又发生动脉瘤破裂,目前正在日常吸烟,大动脉瘤以及UIA位于ACOA、后交通动脉或颈内动脉分叉处的患者中。由此基础上获得的新的治疗评分比单独的任何单独因素更能有效预测长期UIA破裂,得分至少为5分的患者在30年后平均累积破裂风险为50%。如果不能通过戒烟等方法降低风险,这类患者建议手术治疗。事实上,如果分数可以降低到有利于保守治疗的水平,手术治疗甚至可能只是一种治疗选择。众所周知,女性的SAH发病率高于男性,部分原因是她们的预期寿命更长,动脉瘤的患病率更高(约1.6倍)。我们也知道,尽管女性吸烟率较低,但动脉瘤的生长速度却高于男性,但即便如此,在预测因素中加入女性并没有显著改变本研究的评分结果。


  本研究的优势在于完整的、几乎是终生的随访和有限的治疗选择偏移。芬兰人群一直被认为是动脉瘤破裂风险较高的人群,甚至在PHASES 评分研究中,芬兰人群被证明是唯一一个代表这种真实自然史的人群。但当标准化研究设计(包括纳入和排除标准、诊断的准确性以及人口的性别和年龄分布)后,其实在芬兰SAH的发病率并不比其他地方高,其他北欧国家似乎也有类似的SAH发生率。


  本研究的一个局限性是样本量相对较小,尽管与其他多中心研究相比,总随访时间较长,但随访人数较少,治疗选择偏倚也会相应提升。考虑到混杂因素得到的结果是:既往有SAH病史的患者动脉瘤破裂的风险并不明显高于其他患者,这与日本的一项规模较小的前瞻性研究的结果不尽一致,且对于吸烟的额外控制也减少了SAH病史和UIA破裂风险之间的可能联系。本研究的患者也比其他研究中的患者更年轻,这导致了在UIAs自然史研究结果上也存在偏差:工作年龄的患者通常愿意接受治疗,年龄大的UIAs患者由于UIA破裂率低,更有可能不治疗。此外,本实验结果不应明确用于推荐治疗小(<7毫米)ACOA动脉瘤的非吸烟70- 80岁的女性患者,即使评分总和达到5。


研究结论


  综上所述,本文介绍了一种简易快速的未破裂动脉瘤评分系统在评价治疗适应症和实现UIA破裂的终身预防方面优于已有的UIATS评分。研究结果表明,如果有经验的医生能够良好利用,那么工作适龄的中青年UIAs患者可以得到更有效的治疗。当然,这个评分系统仍然需要在新的患者队列中进一步验证。


  来源:神经介入资讯

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