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Ⅰb2和Ⅱa2期子宫颈鳞癌新辅助化疗的疗效及影响预后的术后病理因素分析
作者:安菊生[1] 赵羽西[1] 宋艳[1] 李宁[1] 黄曼妮[1] 李晓光[1] 李斌[1] 张蓉[1] 吴令英[1] 
单位:中国医学科学院肿瘤医院[1]  
文章号:W141263  
2019/11/30 18:28:39    
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目的  探讨Ⅰb2、Ⅱa2期子宫颈鳞癌新辅助化疗(NACT)的疗效,并对影响患者预后的术后病理因素进行分析。

目的

  探讨Ⅰb2、Ⅱa2期子宫颈鳞癌新辅助化疗(NACT)的疗效,并对影响患者预后的术后病理因素进行分析。


方法

  收集2004年1月—2014年12月在中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院接受NACT后手术治疗的有完整临床病理资料及随访结果的Ⅰb2、Ⅱa2期子宫颈鳞癌患者共177例,患者的中位年龄为42岁(21~66岁),其中Ⅰb2期133例、Ⅱa2期44例,NACT前中位肿瘤直径为5.0 cm(4~8 cm),NACT后中位肿瘤直径为3.0 cm(0~4 cm)。NACT采用以铂类药物为基础的联合化疗方案,1~3个疗程;NACT结束后2~3周行根治性手术治疗,手术范围为子宫广泛性切除+盆腔淋巴清扫+腹主动脉旁淋巴结切除术;中位随访时间为59.2个月。(1)NACT的疗效:评估NACT的疗效,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD),以CR+PR为有效。(2)预后及影响因素分析:采用Kaplan-Meier法计算5年无病生存(DFS)率和5年总生存(OS)率,影响患者5年DFS率和5年OS率的术后病理因素的单因素分析采用log-rank法,多因素分析采用Cox比例风险模型。


结果

  (1)NACT的疗效:177例Ⅰb2、Ⅱa2期子宫颈鳞癌患者中,NACT后获CR 12例、PR 100例、SD 65例,无PD患者,有效率为63.3%(112/177)。(2)预后及影响因素分析:Ⅰb2、Ⅱa2期子宫颈鳞癌患者的5年DFS率为73.6%,5年OS率为86.8%。单因素分析显示,淋巴结转移、深间质浸润(包括中1/3和深1/3,或深1/2)及NACT后肿瘤直径>3 cm为影响患者5年DFS率、5年OS率的危险因素(P<0.05)。多因素分析显示,深间质浸润为影响患者5年DFS率的独立危险因素(P<0.05);NACT后肿瘤直径>3 cm为影响患者5年OS率的独立危险因素(P<0.05)。


结论

  Ⅰb2、Ⅱa2期子宫颈鳞癌NACT的疗效确定;子宫颈深间质浸润、NACT后肿瘤直径>3 cm分别为影响患者5年DFS率、5年OS率的独立危险因素。


讨论


一、Ⅰb2、Ⅱa2期子宫颈鳞癌NACT后手术治疗的疗效及影响因素

  对于Ⅰb2、Ⅱa2期子宫颈鳞癌患者的治疗原则,NCCN和FIGO指南均建议行同步放化疗,或行根治性手术即子宫广泛性切除+盆腔淋巴清扫+腹主动脉旁淋巴结切除术,并结合术后病理因素行辅助治疗。虽然NCCN指南将同步放化疗作为首选推荐的治疗方法,但由于放疗存在近远期副反应,且年轻患者放疗后因阴道功能严重受损影响性生活质量,同时存在放疗技术广泛应用受限的问题,因此,众多临床实践及此前的FIGO指南也提出了NACT后手术的治疗选择。2006年,Cai等[8]进行的1项随机对照临床试验纳入了106例Ⅰb期子宫颈癌患者,其中52例接受顺铂+氟尿嘧啶方案的NACT联合手术治疗及术后辅助治疗,54例患者直接行手术治疗联合术后辅助治疗,结果显示,接受NACT患者的5年OS率为84.6%,显著高于直接手术者(75.9%,P=0.011)。本研究中,Ⅰb2、Ⅱa2期子宫颈鳞癌患者的中位随访时间为59.2个月,治疗后患者的5年DFS率为73.6%,5年OS率为86.8%,与上述文献报道的结果一致。2018年,Gupta等[12]报道了针对Ⅰb2~Ⅱb期子宫颈鳞癌患者的Ⅲ期随机对照研究,比较了NACT联合手术治疗与同步放化疗的有效性和安全性,结果显示,与NACT联合手术治疗的患者相比,虽然同步放化疗的生存结果可以取得更好的DFS率,但该研究中包含了很大一部分Ⅱb期患者,进一步针对Ⅰb~Ⅱa期的亚组分层分析发现,NACT联合手术治疗组、同步放化疗组患者的OS率及无瘤生存(PFS)率并无显著差异,但同步放化疗组治疗后迟发性副反应的发生率更高,包括直肠炎(分别为2.2%、3.5%)、膀胱炎(分别为1.6%、3.5%)和阴道缩窄(分别为12.0%、25.6%)。因此,NACT联合手术治疗在Ⅰb2、Ⅱa2期子宫颈癌患者中的应用具有重要的临床意义,但其适应证、长期疗效、副反应等需长期随访的验证。


  多项研究报道,子宫颈癌NACT方案中常用的化疗药物为紫杉醇、顺铂、卡铂、博来霉素、多柔比星、长春新碱等,NACT的总反应率为40.0%~78.5%,且化疗副反应可耐受。文献系统性综述提示,子宫颈癌患者的NACT周期≤14 d或每周顺铂≥25 mg/m2,其死亡风险下降、生存时间延长[13,14]。本研究中,由于时间跨度较大,NACT方案多样,化疗的总有效率仅为63.3%;根据NACT方案及疗程数的不同对患者进行分层分析,结果显示,不同化疗方案的有效率无显著差异(P=0.320),但NACT疗程数对化疗有效率有显著影响,接受2~3个疗程患者的有效率显著高于接受1个疗程者。因此,建议NACT至少采用铂类为基础的联合化疗2个疗程,可能提高化疗有效率。对于化疗方案的选择、优化,尚需进行多中心研究进一步探讨。


二、NACT后手术治疗的Ⅰb2、Ⅱa2期子宫颈鳞癌的术后病理危险因素的变化及其对预后的影响

  早期子宫颈癌术后具有不良临床病理因素者有15%~50%的复发、转移风险。美国妇科肿瘤学组(GOG)-109研究[15]显示,对于早期子宫颈癌术后有高危因素的患者,包括淋巴结转移、切缘阳性或宫旁浸润,术后辅助同步放化疗可显著改善患者的PFS率和OS率,且效果优于术后辅助单纯放疗者。无论术前是否接受NACT,淋巴结转移是影响子宫颈癌患者预后的重要病理因素[15,16]。2013年,Wang等[17]回顾性分析了424例Ⅰb2~Ⅱa2期子宫颈癌患者,其中88例行NACT,结果显示,淋巴结转移是影响肿瘤复发的独立危险因素,淋巴结阳性、阴性组患者的总复发率分别为16.01%、1.89%。本研究结果显示,淋巴结转移阳性与阴性患者相比,5年DFS率(分别为61.5%、84.3%,P=0.035)、5年OS率(分别为68.0%、88.1%,P=0.034)均显著降低;但多因素分析未发现淋巴结转移状态是影响预后的独立危险因素。本研究进一步分析发现,淋巴结转移阴性与阳性患者接受术后辅助治疗的比例不同,57.7%的淋巴结阴性患者接受了术后辅助治疗,而所有的淋巴结阳性患者(100.0%)均接受了不同方案的术后辅助治疗,两者比较,差异有统计学意义(P<0.01);其中,接受放疗±化疗的患者占92.5%(37/40),进一步降低了肿瘤复发和死亡的风险。因此,术后辅助治疗的有效干预,可能导致本研究中淋巴结转移并不是影响预后的因素。本研究因严格掌握手术指征,术后切缘阳性患者只有1例,术后9个月因肿瘤复发死亡,故切缘阳性这个因素未纳入统计学分析。


  美国GOG-92研究[18]显示,对于术后有中危因素的患者,包括局部肿瘤大、淋巴脉管间隙浸润(LVSI)、子宫颈深间质浸润等,术后辅助放疗可降低肿瘤的盆腔复发率,其中子宫颈癌局部肿瘤大小显著影响患者的预后。2013年,Wagner等[19]的1项大样本量回顾性研究纳入了18 649例Ⅰ~Ⅲb期子宫颈癌患者,局部肿瘤直径是影响患者预后的独立危险因素。Delgado等[16]报道的1项前瞻性临床研究显示,肿瘤直径>3 cm是影响早期子宫颈癌患者PFS率的独立危险因素。NACT是子宫颈癌综合治疗的手段之一,当患者接受NACT后,其临床病理特征如局部肿瘤大小、子宫颈间质浸润深度及LVSI会发生改变[10,17,20],但后两者的变化难以客观进行比较。而多项研究发现,NACT后子宫颈癌局部肿瘤是否缩小显著影响患者的预后。Panici等[20]的研究显示,Ⅰb~Ⅲ期子宫颈癌NACT后肿瘤明显缩小(包括CR或PR)患者的3年OS率,显著高于NACT后肿瘤无明显缩小者。Yin等[10]也报道,NACT后获病理CR的患者,其术后总生存时间较非CR者显著延长(分别为69.5、54.4个月)。本研究中,NACT后中位肿瘤直径为3 cm,以此为分层标准,多因素分析结果显示,NACT后肿瘤直径>3 cm为影响Ⅰb2、Ⅱa2期子宫颈鳞癌患者5年OS率的独立危险因素。


  子宫颈癌NACT后再手术的治疗模式,除了NACT后肿瘤大小会发生变化外,目前尚无其他影响患者预后的临床病理特征发生变化的大样本量研究结果。美国GOG-49研究[16]显示,子宫颈间质浸润深度是影响子宫颈癌患者预后的独立危险因素。在不同临床指南中,深间质浸润均是判断肿瘤复发的指标之一。本院病理科的既往病理报告中,对于子宫颈间质浸润深度的描述按照深1/2、浅1/2进行分类。但是,国际上关于子宫颈癌的不同临床指南在中危因素的定义中,将"间质浸润"按照浅1/3、中1/3、深1/3进行分类。本研究对全部患者的病理资料进行复习,同时将"间质浸润"按照浅1/3、中1/3、深1/3进行了重新分类,结果显示,间质浸润深度为中1/3和深1/3(O R=4.153,P=0.029)或间质浸润为深1/2(O R=2.665,P=0.033)均为影响Ⅰb2、Ⅱa2期子宫颈鳞癌患者5年DFS率的独立危险因素。


  综上,Ⅰb2、Ⅱa2期子宫颈鳞癌NACT的疗效确定,建议NACT方案以铂类为基础的联合化疗方案,至少进行2个疗程;对影响NACT后手术治疗的Ⅰb2、Ⅱa2期子宫颈鳞癌患者预后的临床病理因素进行分析,结果显示,间质浸润深度为中1/3和深1/3或间质浸润深度为深>1/2均为影响患者5年DFS率的独立危险因素(P<0.05),NACT后肿瘤直径>3 cm为影响患者5年OS率的独立危险因素(P<0.05)。但本研究仍存在以下不足,本研究针对Ⅰb2、Ⅱa2期子宫颈鳞癌患者进行研究,临床分期标准较严格,故术后切缘阳性及宫旁浸润的患者数很少,故对这两种预后因素的分析未得出有意义的临床价值,需结合多中心资料进一步分析;另外,由于目前对子宫颈癌具有术后病理中危因素的术后辅助治疗方案仍存在争议,因而有术后病理中危因素患者接受的术后辅助治疗的异质性较大。因此,需进一步扩大样本量,进行多中心资料的分析,这将有助于进一步明确这些患者的疗效及预后影响因素。


参考文献:略


选自:中华妇产科杂志第10期


文章来源:妇产科空间

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安菊生
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