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高血压2009
作者:林曙光[1] 
单位:广东省人民医院[1]  
文章号:W029749  
2009/5/15 17:34:44    
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高血压领域在过去的一年中有了重大的进展,先后揭晓一系列备受关注的里程碑式的临床试验,可谓此起彼伏、惊喜不断。展望2009,会有更多的大型临床试验公布他们的研究成果,这将赋予我们更多启迪,给临床降压治疗提供更多循证医学证据

关键词:高血压 临床试验 HYVET研究 UKPDS研究 降压治疗 ACEI ARB 他汀 林曙光

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1  最近的降压治疗试验 365医学网 转载请注明
  2008年是高血压临床试验取得辉煌成就的一年,多项大型临床试验结果的发表对进一步完善当前高血压治疗策略,促进高血压领域的深入发展起到了积极的推动作用。 365医学网 转载请注明
1.1  HYVET(老老年高血压患者降压)研究365医学网 转载请注明
   
降低血压能够明显减少高血压患者卒中、心衰及其他心血管事件的发生率,但老年高血压患者能否通过降压治疗获益一直是争论的焦点。HYVET研究是一项13个国家、195个中心参与、随机、双盲、安慰剂对照试验,比较利尿药吲达帕胺缓释片1.5mg治疗80岁及80岁以上老年高血压患者减少卒中,心血管事件及所有原因引起的死亡的大型临床研究。研究结果在2008年3月31日美国心脏病学院(American College of Cardiology ACC)第57届年度科学会议上发布。试验纳入患者 3 845 名,入选标准包括患者年龄≥80岁,收缩压160~199 mmHg,基线平均年龄84±3岁,基线平均血压173/91±9/8mmHg。治疗组使用吲达帕胺缓释片1.5mg,必要时添加培哚普利2-4 mg,每日一次,目标血压为150/80 mmHg。研究主要终点指标是致命性或非致命性卒中(除外短暂脑缺血发作),次要终点指标是各种原因引起的死亡,心血管事件引起的死亡,心脏病引起的死亡及卒中引起的死亡。HYVET研究中期统计分析,主要终点指标及总体死亡率显著降低,2007年10月12日提前终止试验。最后统计分析,治疗组总体死亡率减少21%(p=0.02),致命性和非致命性卒中发生率减少30%(p=0.06),但无统计学意义,卒中导致的死亡率降低39%(p=0.05),心衰发生率减少64%(p<0.001),心衰导致的死亡率减少23%(p=0.06),心血管事件发生率减少34%(p<0.001)。试验结果表明,吲达帕胺缓释片(必要时添加培哚普利),治疗80岁及80岁以上老年高血压患者临床获益明显。HYVET试验降低老年患者血压能使死亡率降低1/5,心血管事件发生率减少1/3。HYVET研究结果将对未来治疗方针产生重要影响。收缩压持续≥160 mmHg的老年患者应该按照这个新的研究结果进行合理的评价和治疗。响卒中临床实践和临床指南。 365医学网 转载请注明
1.2  UKPDS(英国前瞻性糖尿病)研究10年结果分析365医学网 转载请注明
   
2008年9月10日,在意大利罗马召开的EASD2008年会上,英国牛津糖尿病、内分泌与代谢疾病中心Holman和Matthews医生报告了UKPDS主体研究结束十年后的延长期随访研究结果,发现早期强化降糖治疗对于糖尿病主要终点事件甚至心肌梗死与全因死亡率具有持续有益的影响,而强化血压控制的获益却随时间的推移而逐渐减弱。UKPDS主体研究始于1977年,1991年停止入选患者,1997年全部研究结束,1998年主体研究结果正式公布。结果表明,强化降糖治疗显著减低了2型糖尿病患者微血管病变的发生率,但与常规治疗组患者相比,其大血管事件发生率以及全因死亡率并未出现统计学显著性降低。主体试验结束后,该研究受试者的继续治疗方案不再受原研究设计的约束,此后研究者继续对存活的患者进行了随访。至2007年,入选UKPDS研究的受试者存活率为56%,研究结束1年后原试验中强化降糖组与常规治疗组患者之间糖化血红蛋白(HbA1c)的差异已不复存在。十年的延长随访结束时,原强化降糖组患者任何糖尿病终点降低9%(p=0.04),微血管事件减少了24%(p=0.001),心肌梗死减少15%(p=0.01),全因死亡率降低13%(p=0.007)。其中接受二甲双胍治疗者中任何糖尿病相关性终点事件减少21%(p=0.01),心肌梗死减少33%(p=0.005),全因死亡率降低27%(p=0.002)。在1998年报道的UKPDS主体的降压治疗试验中,强化血压控制组患者较标准血压控制组微血管事件、糖尿病相关性死亡、糖尿病相关性终点事件以及卒中发生率均显著降低。在研究结束后患者的降压治疗不再受原试验设计的约束。继续随访过程中两组之间的血压差异于1999年消失。至2007年参与降压治疗试验的受试者的存活率为41%,此时原强化血压控制组与标准血压控制组患者之间微血管事件、糖尿病相关性死亡、任何糖尿病相关性终点事件以及卒中的发生率均不再具有显著差异,但原强化降压组患者外周血管疾病的发生率出现统计学显著性降低(p=0.02)。研究者认为无论主体试验结束后患者继续接受的的降糖治疗方案如何,研究期间的降糖治疗的获益可以持续存在并可能具有放大效应,而强化降压治疗则不具有“记忆效应”,为维持原有的获益,必须持续进行严格的血压控制。   365医学网 转载请注明
1.3  ONTARGET(替米沙坦、雷米普利或联合用药治疗心血管高危患者的全球终点试验)365医学网 转载请注明
   
 ACEI能够有效降低血管疾病及高风险糖尿病患者(无心衰)心血管疾病的发生率及死亡率,而ARB能否防止心血管事件的发生尚未清楚。40个国家,733个中心共同参与的ONTARGET试验是一项随机、双盲试验,比较ACEI雷米普利、ARB替米沙坦、ACEI雷米普利+ARB替米沙坦三组药物对血管疾病和高风险糖尿病患者作用的大型临床试验。首先进行三周单盲试验,筛选出 25 620位患者进入随机、双盲试验,其中 8 576 位患者接受雷米普利治疗,8 542 位患者使用替米沙坦,8 502 位患者采用联合治疗方案雷米普利+替米沙坦。主要终点事件包括各种原因引起的死亡、心肌梗死、卒中、由于心力衰竭导致患者住院,次要终点事件包括心血管疾病引起的死亡、心肌梗死、卒中及HOPE研究中主要终点指标,其他包括新发生的心衰、糖尿病、房颤、痴呆或认知减退、肾病、血管介入手术、所有原因或非心血管原因引起的死亡、心绞痛、短暂性脑缺血、左心室肥厚、糖尿病微血管并发症、血压变化和恶性肿瘤发生。ONTARGET试验结果表明替米沙坦组患者平均血压比雷米普利组低0.9/0.6mmHg,联合治疗组比雷米普利组低2.4/1.4mmHg。中位随访时间56个月,与雷米普利组相比,替米沙坦及联合用药组的收缩压/舒张压分别降低0.9/0.6mmHg及2.4/1.4mmHg。3组主要复合终点(心血管死亡、心肌梗死、卒中及心衰住院)及次要终点(新发糖尿病及新发房颤等)发生率均无显著差异。然而,联合用药会显著增加肾脏损害(33%)、高钾血症(70%)及因其他不良反应而终止试验药物治疗的患者比例。简言之,替米沙坦与雷米普利具有相同的降压效果,两组终点事件发生率相似,替米沙坦与雷米普利联合使用未减少主要终点事件的发生,同时不良反应明显增多。ONTARGET试验提示不能耐受ACEI类药物不良反应患者可以使用ARB类药物,同时ACEI+ARB双阻断肾素-血管紧张素系统不是一个可以广泛采用的降压联合治疗方案以及心血管高危人群二级预防方案,如何优化药物联合治疗是降压治疗的关键。 365医学网 转载请注明
1.4  PRoFESS[随机、双盲、对照试验比较两种抗血栓药物疗法(延长释放型双嘧达莫 +ASA固定剂量合用vs氯吡格雷)和替米沙坦 vs 安慰剂对卒中患者的作用:有效预防二次卒中的用药方案]365医学网 转载请注明
   
该研究是迄今为止全球规模最大的缺血性卒中二级预防试验。共35个国家、695个中心参与的随机、双盲、对照试验,比较了阿司匹林+双密达莫缓释剂(ASA+ER-DP)与氯吡格雷,及替米沙坦与安慰剂预防卒中复发的疗效和安全性的大型研究。 PRoFESS研究2003年9月11日开始至2006年7月14日结束,共纳入20 333例患者,平均年龄66.1±8.6岁,其中女性患者占36%。平均随访2.4年。纳入标准:(1)年龄≥55岁,过去的3个月发生缺血性卒中;(2)年龄50~54岁,90~120天内发生过卒中,同时具备以下至少2个危险因素:糖尿病、高血压、吸烟、肥胖、血管病变、终末器官损害、高脂血症;(3)神经和临床症状稳定。主要终点事件为卒中复发。次要终点事件包括:(1)血管事件(卒中、心肌梗死、血管性死亡);(2)血管事件或充血性心衰加重;(3)新发糖尿病;(4)其他血管事件(肺栓塞、深静脉血栓、周围血管阻塞、短暂性脑缺血发作、脑静脉血栓形成);(5)全因死亡。采用2×2析因设计对双嘧达莫(200 mg,bid) +阿司匹林(25 mg,bid)和氯吡格雷(75mg,qd)及替米沙坦(80 mg,qd)和安慰剂在抗高血压治疗和预防卒中复发的作用进行比较。结果显示,在两个抗血小板药物ASA+ER-DP和氯吡格雷的比较中,两组的主要终点无显著性差异(HR=1.01,95%CI 0.92-1.11,P=0.787);两组的次要终点也无显著性差异(HR=0.99,95%CI 0.92-1.07,P=0.825);颅内出血ASA+ER-DP组明显高于氯吡格雷组(HR=1.42,95%CI 1.11-1.83,P=0.006);因服药后头痛而终止治疗的比例ASA+ER-DP组(5.9%)明显高于氯吡格雷组(0.9%)。替米沙坦比安慰剂更有效的降低血压,但在前6个月内,替米沙坦组卒中复发风险增加7%(HR=1.07,95%CI 0.92-1.25,P=0.042)。进一步分析显示,虽然6个月之后替米沙坦能够降低卒中复发风险,但就整个研究过程替米沙坦减少卒中复发的作用与安慰剂无显著差别。次要终点的血管事件两组也无显著性差异(HR=0.94,95%CI 0.87-1.01,p=0.127)。两组新发糖尿病亦无显著性差异(HR=0.82,95%C 0.65-1.04,p=0.101)。 研究过程中停药的患者,替米沙坦组显著多于安慰剂组(14.3%vs11.1%,P<0.001),可能与其不良反应发生率高有关。替米沙坦组发生低血压的患者例数显著高于安慰剂组(393vs186,P<0.001)。虽然替米沙坦具有降压作用,但PRoFESS的结果未显示出替米沙坦比安慰剂带能来更多心血管获益。 PRoFESS的结果对ASA+ER-DP不利,也没有显示出替米沙坦抗高血压的益处。这一结果可能会影响卒中临床实践和临床指南。 365医学网 转载请注明
1.5  TRANSCEND(替米沙坦治疗不能耐受ACEI的心血管病高危患者)研究365医学网 转载请注明
   
2008年月31日11点25分,人们期待已久的TRANSCEND研究在ESC公布,这是首个在无心力衰竭(心衰)的心血管事件高危患者中进行的ARB与安慰剂的对照研究。研究提示,对于不能耐受ACEI治疗的患者,与安慰剂相比,替米沙坦并不能显著降低心血管死亡、心肌梗死、脑卒中或因心衰入院的终点事件发生率,但安全性良好。TRANSCEND研究旨在观察替米沙坦对不能耐受ACEI的心血管疾病或高危糖尿病患者的心血管保护作用。研究入选的 5 926 例患者在常规治疗的基础上随机接受替米沙坦(n=2954,80mg/d)或安慰剂(n=2972)治疗,平均随访56个月。主要终点为由心血管死亡、心肌梗死、脑卒中或因心衰入院的复合终点;次要终点为心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点、新发充血性心衰、新发糖尿病、心房颤动等。结果显示,在整个研究过程中替米沙坦组患者平均血压始终低于安慰剂组患者(研究结束时两组相差3.2/1.3mmHg)。两组患者主要终点事件发生率相似(15.7% vs 17.0%,P=0.22)。替米沙坦组由心血管死亡、心肌梗死或卒中所组成的次要终点发生率低于安慰剂组(13.0% vs14.8%,P=0.048),但经相关因素校正后,两组患者次要终点事件发生率差异则不再具有统计学意义(P=0.068)。在次要终点各指标中,其复合终点发生率的下降主要源自心肌梗死发生率的降低(3.9% vs 5.0%,P=0.06),而两组间心血管死亡、卒中以及心衰发生率非常相似。替米沙坦组新发糖尿病风险较安慰剂组差异亦无统计学意义(11.0% vs 12.8%,P=0.08),两组患者退出研究比例相似(36.9% vs 38.5%,P=0.22)。“意想不到”的研究结果提示,ARB在此类患者中的应用需要更多的临床数据。亦有有专家指出,应用ARB的疗程可能是影响疗效的重要因素。                                        365医学网 转载请注明
1.6  I-PRESERVE(厄贝沙坦治疗左室射血分数正常的心力衰竭)研究365医学网 转载请注明
   
此项研究是国际上首个最大规模治疗收缩功能正常心力衰竭(HFPSF)的前瞻性随机双盲安慰剂对照研究,入选的 4 128 例患者年龄均在60岁以上,均有心衰症状,且左室射血分数(LVEF)≥45%。治疗组患者接受ARB厄贝沙坦,以滴定方法逐渐增加剂量至300 mg/d,对照组应用安慰剂。所有患者均接受其他抗心衰治疗,包括利尿剂、β受体阻滞剂等,随访4.5年。结果发现,两组主要终点(死亡、心衰入院、心肌梗死、不稳定性心绞痛、脑卒中或心律失常的复合终点)和次要终点(心血管死亡、因心衰死亡或入院)均无显著差异。对各亚组(如不同年龄、性别、有无糖尿病、合用β阻滞剂等)所作的分析结果亦无显著差异。近年来,HFPSF日益受到关注,且对其定义、临床特征和治疗等方面均存在争议。此类患者约占心衰患者的一半,同收缩性心衰一样预后不良。既往的慢性心衰研究(如Val-HeFT、CHARM等)均未能证实ARB可改善HFPSF预后,但有研究者始终认为ARB可能有益。这也是I-PRESERVE研究启动和备受瞩目的原因。现在,该研究结果表明,对于HF-PSF患者厄贝沙坦并不比通常的心衰治疗更佳。我们不得不接受这样的证据,正如美国马西(Massie)教授所言,遗憾的是对于数量众多的此类患者,目前尚无特异的循证治疗方法,因此,需更好地研究和了解HFPSF的分子机制,才有可能在将来开发有效的治疗方案。                                                     365医学网 转载请注明
1.7  GISSI-AF(缬沙坦预防房颤复发)研究365医学网 转载请注明
    
是迄今样本量最大的评价肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻滞剂对AF患者影响的研究。该研究纳入 1 442 例中位年龄68岁的患者,在常规治疗基础上将其随机分入缬沙坦组或安慰剂组。结果表明,在有AF复发风险的患者中,应用缬沙坦后并未观察到AF复发率的显著降低。缬沙坦组和对照组AF复发的比例分别为51.4%和52.1%,AF发作≥1次的患者比例在缬沙坦组和对照组分别为26.9%和27.9%。患者对治疗的耐受性良好,缬沙坦组仅2例出现严重不良反应,其中1例为低血压,另 1 例为肾功能障碍伴高钾血症。长期以来的临床理念是ARB类药物不仅对慢性心衰及心血管疾病的防治有益,而且还可能预防或减少AF的发生或复发,但该研究结果却与此相悖。意大利马乔尼(Maggioni)教授认为,对AF的病理学可能需要更为深入的研究和再评价,其发生机制中还有许多未知情况需要了解和探索。                              365医学网 转载请注明
1.8  ACCOMPLISH(高血压患者联合用药避免心脏事件)研究365医学网 转载请注明
   
2008年1月24日,ACCOMPLISH研究因提前达到有效性界限而终止试验。这是一项首次比较高危高血压患者初始降压治疗中,两种联合固定复方制剂(CCB苯磺酸氨氯地平+ACEI联合方案与利尿剂+ACEI联合方案)对心血管事件发生率和死亡率影响的大型研究。研究结果在2008年3月29日至4月1日的美国心脏病学学会(American College of Cardiology_ACC)年会上公布。ACCOMPLISH首要终点是至首发心血管事件或心血管死亡的时间。其中心血管事件包括:非致死性急性心梗,非致死性卒中,不稳定型心绞痛入院,心源性猝死复苏,冠脉成形术;心血管死亡包括:心源性猝死,致死性心梗,致死性卒中,冠脉介入致死,充血性心衰致死或其他心血管疾病引起的死亡。次要终点包括了复合心血管死亡,新发糖尿病,出现肾脏疾病(血肌酐浓度翻倍或进展至终末期肾病GFR<15mL或肾移植)或因心衰入院。随访期间,两组间血压差异达到了统计学意义。第三十个月时氨氯地平+贝那普利组收缩压低于氢氯噻嗪+贝那普利组0.7mmHg(P<0.05),而两组的血压控制率分别达到了81.7%和78.5%。研究进行至60%时,提前达到了预设的有效性指标,因此试验提前终止。其中首要终点事件例数,氢氯噻嗪+贝那普利组650例,氨氯地平+贝那普利组526例,较前者下降达20%,差异非常显著(P=0.0002)。对首要终点事件及其组分进行分析,氨氯地平+贝那普利组复合心血管事件、心血管死亡及其它除猝死后心脏复苏外的首要终点事件风险一致低于氢氯噻嗪+贝那普利组。与氢氯噻嗪+贝那普利组相比,氨氯地平+贝那普利组心血管一级硬终点(心血管死亡,致死性卒中,致死性心梗)事件发生显著降低达20%(P=0.007) 。试验结果证明,氨氯地平与ACEI联合明显优于ACEI与利尿剂的联合。国内外多位心血管领域专家对ACCOMPLISH进行了积极评价。认为改研究挑战了传统用药方案,并将对高血压治疗领域产生深远影响。指南推荐以利尿剂作为联合制剂之一的策略将会有所改变,CCB如苯磺酸氨氯地平仍将作为最佳搭档。                365医学网 转载请注明
  综合上述临床研究结果,我们会得到如下启示:365医学网 转载请注明
    (1) 降压治疗是有效的药物治疗手段,年龄≥80岁的高龄老年高血压患者也能从降压治疗中获益——心脑血管并发症显著减少,预期寿命延长。365医学网 转载请注明
    (2) 必须坚持长期甚至终身服用降压药物,这样才能充分发挥降压治疗的作用。365医学网 转载请注明
    (3) 联合治疗也必须遵循循证原则,如CCB联合ACEI治疗,能更有效地减少心脑血管并发症。而对于心血管高危患者,ACEI联合ARB治疗,有害而无益。365医学网 转载请注明
    (4) 降压治疗的主要对象应为高血压患者,血压正常或偏低者接受降压药物治疗须有非常强的证据,如ACEI治疗心衰、β受体阻滞剂治疗冠心病等。上述患者一旦应用降压药物,务必较高血压患者更加密切地进行血压监测,不可因为非降压目的用药而放松血压监测,甚至不监测血压。365医学网 转载请注明
    (5) 对于各种严重疾病(如卒中)的急性期患者,其血压管理尚缺乏临床试验证据,应非常慎重地使用降压药物,并遵循现有指南的相关建议。365医学网 转载请注明
   (6)降压药物的不良反应因作用机制不同而有差异,如利尿剂与β受体阻滞剂等存在较严重的糖脂代谢不良反应,尤其在联合用药后会显著增加糖尿病风险。肾素系统抑制药物与CCB等在与上述药物的对比试验中表现出所谓“预防新发糖尿病”作用的根本原因,可能就在于此,所以不应不切实际地期望某些降压药物能预防或治疗糖尿病,甚至房颤,以免贻误疾病治疗。  365医学网 转载请注明
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2  新疗法和新目标 365医学网 转载请注明
  虽然目前已有很多治疗高血压的有效药物,但尚不可能解决所有的问题,因此必须留意药品市场上的新一类降压药。 365医学网 转载请注明
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2.1  直接肾素抑制剂         365医学网 转载请注明
  自从1977年第一种ACEI——卡托普利和1988年第一种ARB——氯沙坦被开发并用于临床至今,肾素系统已经成为了高血压治疗中的特异性靶点。肾素是一种含有340个氨基酸残基的蛋白降解酶,抑制其活性可以使体内AngI、Ⅱ的含量下降,引起血管舒张,血压下降。早期的肾素抑制剂是一类肽类化合物,如依那克林、雷米克林,口服生物利用度不高。近年来研究者致力于开发选择性高、口服有效的非肽类肾素抑制剂如Aliskiren、A-74273和CI992等。Aliskiren作用点是减低血浆肾素活性,阻止肾素在血管紧张素Ⅱ合成中的作用,降压效果比较肯定。目前ACEI和ARB及利尿剂等降压药均升高血浆肾素活性,只有Aliskiren使血浆肾素活性降低。研究证明第一个被美国FDA批准上市的肾素抑制剂Aliskiren与利尿剂、ACEI、ARB同时给药时能够抵消后三者引起的肾素活性升高作用并呈现出显著的协同降压作用,Aliskiren单独或与上述药物联合使用,具有良好的耐受性和显著的抗高血压作用。2008年公布的ALLAY研究是在8个国家77个中心进行的,研究结果显示直接肾素抑制剂Aliskiren降低左室肥厚与氯沙坦疗效相似,Aliskiren单独或与氯沙坦联合使用,都有较好的耐受性,两组不良事件发生率都较低,且两组间无显著性差异,单用或联用没有高血钾症或肾功能下降等不良反应发生。Dr.Scott Solomon指出,其他近期有关的研究显示,Aliskiren用于糖尿病可以降低蛋白尿,改善心衰患者心功能指标。这些数据显示在降压之外,Aliskiren对于靶器官保护也有效。该药近期也将在我国上市。第二代肾素抑制剂也正在研究中,Speedel药厂研究一个肾素抑制剂SP600系列,该药生物利用度大、半衰期长、组织分布好,24小时降压对动物肾功能及存活率都有提高。 365医学网 转载请注明
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2.2  高血压疫苗 365医学网 转载请注明
  近年来人们正在探索中的高血压疫苗是高血压治疗领域的重要发展方向之一。Bachmann等针对血管紧张素Ⅱ研发的治疗性疫苗CYT006-AngQ6,在72例轻度至中度的高血压患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、两种剂量的CYT006-AngQ6序贯研究初步显示,CYT006-AngQ6可诱导产生持久的抗体反应,清除半衰期约为4个月,用300μgCYT006-AngQ6进行治疗可显著降低日间动态血压,尤其显著降低清晨血压;且治疗安全性、耐受性良好。还有血管紧张素的免疫治疗疫苗PMD-3117正在研究中。2008美国高血压年会上,Joel Neutel医生对同时阻断内皮素和血管紧张素受体的双重阻滞剂PS433540的阶段性研究做了总结,初步结果令人振奋,此药不仅具有理想的降压效果,而且具有良好的安全性和耐受性,且不良反应发生率与安慰剂相当,即使在高剂量(500mg)时也未出现类似既往报道的内皮素受体拮抗剂导致的较多的水肿和肝损害。最近,还有一些高血压治疗方面新的探索,如ACE和肽链内切酶双重抑制剂AVE7688;内皮素转换酶和中性肽链内切酶双重抑制剂Daglutril;选择性内皮素受体A阻滞剂Darusentan。此外,根据ACEI的降压机制除了抑制AngⅡ生成外,还可通过抑制缓激肽降解,通过缓激肽促进血管细胞释放ON,因此有学者试图把释放ON的化学结构基因与ACEI结合生成一种新的化合物。如改变依那普利的化学结构,加入释放ON基团,形成新的强有力的扩血管作用的NCX899等。  365医学网 转载请注明
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2.3  针灸治疗高血压 365医学网 转载请注明
  很多人认为中国古代医学发明的针灸能有效治疗高血压。最近针对这一想法进行了一系列的试验。在针灸治疗高血压试验的随机双盲平行对比前瞻性研究中,把192位停药三周的高血压病人分成每周治疗两次的正常针灸组和有创假针灸组进行6周对比。研究发现正常针灸组与假针灸组对比没有明显改善。另一份研究对160位接受或没接受降压治疗的1~2级高血压患者进行单盲随机对比试验。受试者在6周里分别接受正常降压针灸治疗或假针灸治疗22次。研究中用动态血压计记录下血压的变化。研究发现经6周治疗后正常针灸组的动态收缩压比假针灸组明显降低6mm Hg。然而,血压在接下来的12周内恢复到原来水平。由此而知,针灸能起到一定的降压效果,但不是对于所有病人都能起效而且疗效维持时间不长,因此必须连续治疗(每周2~3次)。针灸对于一些长期服药的病人来说是很好的选择,但长期的效果是未知的,仍有待进一步观察。而且接受针灸后如疾病复发治疗相当耗资和耗时。 365医学网 转载请注明
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2.4  可溶性鸟苷酸环化酶激活剂 365医学网 转载请注明
  激活可溶性鸟苷酸环化酶可增加靶器官的环鸟苷酸水平,从而起到扩张血管和抗增殖的效应,这种效应为治疗高血压的新药开发提供了模板。最近一份报告指出BAY41-2272,一种新型的口服可溶性鸟苷酸环化酶激活剂,可以使血管紧张素Ⅱ诱导的高血压小鼠的血压降低,对心肌肥大有抑制作用。由此推测这种降压药不但可以减少大动脉硬化,而且相对于肱动脉压来说,对中心动脉收缩压的降压效果更加明显。对于这种降压药唯一潜在的问题是激活可溶性鸟苷酸环化酶会对血小板聚集产生抑制作用,从而延长了止血的时间。虽然这对于某些病人来说是有利的,但在试验的第二和第三阶段必须评估可溶性鸟苷酸环化酶激活剂对出血并发症的作用。总的来说,这是一种新的治疗方法,并且有可能成为患收缩性高血压的老年患者和动脉硬化的糖尿病患者的有效降压药。 365医学网 转载请注明
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3  血管壁:研究新靶点 365医学网 转载请注明
3.1  晚期糖基化交联产物裂解剂
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  衰老和疾病引起的大动脉硬化与脉压变宽和肱动脉收缩压增加有相关性,同时也与中心动脉压相关。衰老会引起血管壁硬化的主要机制是晚期糖基化终产物在血管内的积累。晚期糖基化终产物与血管壁胶原发生异常交联,降低血管顺应性,从而加剧了动脉硬化。同时晚期糖基化终产物会灭活一氧化氮,损害内皮细胞功能,造成动脉硬化。因此把晚期糖基化终产物作为研究靶点并减少其在血管壁内的含量是非常必要的。晚期糖基化交联产物裂解剂,如alagebrium chloride,可以改善老年动物模型和老年收缩性高血压病人的动脉硬化。虽然临床试验显示alagebrium对收缩性高血压的降压效果不佳,但这并不影响它对内皮细胞功能,动脉硬化,中心动脉压和血液动力学的作用,而且这将会是研究的主要方向。最近一份报告也支持这一观点。报告中对13位成年患者(平均年龄65岁)进行临床研究,这些患者口服alagebrium每日两次,一共八周。研究显示虽然肱动脉压轻微下降,但内皮细胞功能(通过评估血流介导性舒张功能),中心动脉压和血液动力变化得到了明显改善。由于现今仍有不少人坚持肱动脉压是评估降压药效的唯一标准,这种疗法因对改善肱动脉压效果不明显而受到了质疑。当然,如果现在就放弃通过直接改善主动脉功能来降低心血管危险性还为时过早,并且会阻碍新降压药的开发。 365医学网 转载请注明
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3.2  马凡氏综合征——血管壁治疗的成功案例 365医学网 转载请注明
  马凡氏综合征常合并退行性主动脉瓣病变,是一种单基因常染色体显性遗传性结缔组织病,微纤维蛋白-1(FBN1)基因突变是其致病原因。马凡氏综合征患者会出现进行性的动脉硬化、扩张和破裂。最近研究指出可用β受体阻滞剂治疗马凡氏综合征中出现的高血压,因为β受体阻滞剂可以降低主动脉根△P/△T比值。然而这份研究是从对32位病人的临床试验数据中得到的。最近一份研究指出肾素—血管紧张素系统对马凡氏综合征中血管壁病变的作用是通过包括转化生长因子β等机制来完成的。研究中假设微纤维蛋白-1在正常情况下可以抑制转化生长因子β,但是当发生基因突变时微纤维蛋白-1减少会激活转化生长因子β。在模仿马凡氏综合征制造的微纤维蛋白-1基因突变小鼠模型中发现,ARB(氯沙坦)与β受体阻滞剂(普萘洛尔)相比更能防止主动脉根扩张——而且,氯沙坦组小鼠的主动脉与野生对照组的没有差别。在研究β受体阻滞剂治疗的基础上,进一步对马凡氏综合征病人进行双盲,安慰剂对照试验,经24周后评估ACEI对主动脉硬化和主动脉根直径的作用。研究发现ACEI不但可以减少主动脉硬化和主动脉根直径,同时还能降低转化生长因子β活性。另有一项正在进行的研究是针对马凡氏综合征的年轻患者进行为期三年多的临床试验,比较β受体阻滞剂(阿替洛尔)和ARB(氯沙坦)对主动脉根部直径的影响。无论试验结果如何,这些研究都很有价值,位于转化科学研究的前列。 365医学网 转载请注明
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3.3  改善血压控制的有效方法 365医学网 转载请注明
  除了单一药物治疗之外,最近研究指出可以研制含有低剂量多种降压药的复合药丸治疗高血压。在为期四周的平行组设计试验中比较了含量是四种降压药(氨氯地平,阿替洛尔,苄氟噻嗪和卡托普利)正常剂量的四分之一的胶囊和单一治疗中正常剂量的降压药的降压效果。研究发现联合组中平均降压19mm Hg, 而单一组的降压范围从6到11mm Hg,联合组的降压效果更明显。这次试验证实了联合用药可以增强降压效果,减少异常的血压反应。目前仍需要长期观察联合用药的耐受性,并选出最佳的用药组合。用单一的复合降压药丸去改善血压的想法是实用且重要的。 365医学网 转载请注明
  另一种长期控制血压的有效方法是鼓励病人持续接受治疗!最近一份研究评估了全面药物护理计划对坚持用药和控制血压及低密度脂蛋白胆固醇的影响。全面药物护理计划包括三部分:个人医学教育,继续接受药物治疗(随身携带药物轻便包装)和定时到诊所就诊。与一般的护理相比,全面药物护理计划能有效的保证持久用药和控制收缩压。然而这种对用药方式的干预需时较长,因此要对这种干预进行成本-效果分析。 365医学网 转载请注明
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3.4  他汀类药物是否可以降低血压  365医学网 转载请注明
  他汀类药物可以有效降低高血压病人患缺血性卒中和心脏病的危险性。这就引起了人们的思考,他汀类药物是否通过降低血压来达到这些疗效的呢?这个问题在一个全面的荟萃分析中找到了答案。分析中对接受他汀药物治疗的828位病人进行20次临床试验,记录下血压的变化,试验中仍保留同步降压治疗(如有接受治疗者)。试验显示,他汀类药物能在一定程度上减低收缩压(-1.9mm Hg),但对舒张压的作用不明显(-0.9mm Hg)。他汀类药物对基础血压升高的患者作用最明显。血压对他汀类药物的反应不受年龄,血清胆固醇水平和试验时间影响。 365医学网 转载请注明
动脉功能评估将会指出是否他汀类药物对中心动脉压的降压效果比对肱动脉的效果更好。 365医学网 转载请注明
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4  高血压治疗指南 365医学网 转载请注明
  随着众多临床研究结果的发表,高血压相关指南也根据循证研究结果不断推陈出新,为临床实践提供了更好的指导。2008年4月美国心脏学会(AHA)首先在网上随后在《Hypertension》杂志上发表了《顽固性高血压诊疗科学声明》。该声明认为虽然确切患病率尚不清楚,但临床试验的数据显示顽固性高血压并不少见,约占参与临床研究的高血压患者的20%~30%。顽固性高血压的诊疗已成为临床医生所面临的一个常见和重要的问题。该声明指出:非药物治疗包括减轻体重、限盐、减少酒精摄入、增加体育锻炼、高纤维低脂饮食等;继发性高血压治疗虽然相关临床研究结果不一致,但持续气道正压通气通过治疗阻塞性睡眠呼吸暂停,可能改善患者的血压控制情况,对于重度睡眠呼吸暂停和已接受降压治疗的患者作用尤为突出。在绝大多数情况下血管成形术可改善肾动脉纤维肌性狭窄所致高血压,但治疗后再狭窄发生率较高(20%);药物治疗建议顽固性高血压患者接受有效的多药联合治疗,但患者治疗依从性会随药物数量、治疗剂量及费用的增加而下降。因此,应尽可能简化方案,采用每天1次的长效复合制剂为佳。动态血压监测研究提示,睡前服用至少1种降压药物可使24小时血压水平得到较好控制,并可降低夜间收缩压及舒张压。2008年7月美国心脏学会/心血管疾病预防护士学会/美国高血压学会(AHA/ASH/PCNA)在《Hypertension》杂志上发表了《呼吁积极应用HBPM的科学声明》。该声明指出:应用示波法血压计(多为电子血压计)进行家庭血压监测(HBPM)是一项准确、可行、简便、价廉的方法;HBPM可避免传统医院诊室血压测量的不足之处,可降低白大衣高血压发生率,可重复性比诊室血压好,与靶器官损害相关性更强,对心血管危险的预测价值优于诊室血压;对于高血压前期患者,HBPM有助于发现隐蔽性高血压。老年人血压波动及白大衣效应更明显,因此可从HBPM中获益;推荐应用HBPM评估任何类型降压治疗的疗效,此方法有利于提高患者的治疗依从性。2008年9月美国高血压学会(ASH)在《J Clin Hypertens》杂志上发表了《糖尿病患者降压治疗意见书》。该意见书认为:糖尿病患者降压治疗目标应<130/80mmHg;对于伴有高血压的糖尿病患者,除降糖与降压治疗外,还应全面控制各种心血管危险因素,包括改善生活方式与降脂治疗;糖尿病患者降压治疗应选择对糖代谢无不良影响的ACEI或ARB。但对于收缩压超过目标值20mmHg以上者,单用ACEI或ARB常不能使血压达标,故起始治疗通常需要联合应用CCB或噻嗪类利尿剂;若患者血压仍未达标,可考虑应用其他降压药物(如β受体阻滞剂或醛固酮受体拮抗剂),血压仍不能达标者应转诊至高血压专门治疗机构。 365医学网 转载请注明
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  高血压领域在过去的一年中有了重大的进展,先后揭晓一系列备受关注的里程碑式的临床试验,可谓此起彼伏、惊喜不断。展望2009,会有更多的大型临床试验公布他们的研究成果,这将赋予我们更多启迪,给临床降压治疗提供更多循证医学证据。  

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作者简介
林曙光
单位:广东省人民医院
简介: 林曙光,毕业于中山医科大学,1982年广东省心血管病研究所硕士研究生毕业,先后留学于美国Jo
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