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扩张型心肌病患者猝死的新机制
作者:廖玉华[1] 
单位:华中科技大学同济医学院附属协和医院[1]  
文章号:W030847  
2009/8/12 13:11:27    
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扩张型心肌病(DCM)是一类以左室、右室或双心腔扩大和收缩功能障碍等为特征的心肌病,通常经超声心动图诊断。DCM分为特发性、家族性及获得性[1-4],可导致左室收缩功能降低、进行性心力衰竭、室性和室上性心律失常、传导系统异常、血栓栓塞和猝死等[5]。DCM预后极差,5年死亡率约20 %,心脏猝死(sudden cardiac death, SCD)在其中占8 -51%[6-7],是DCM重要的死亡原因。猝死可发生在DCM病程的各个阶段,DCM猝死发生的机制目前尚不明确,其预防与治疗是临床工作中的一大难题。
    扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy,  DCM)是一类以左室、右室或双心腔扩大和收缩功能障碍等为特征的心肌病,通常经超声心动图诊断。DCM分为特发性、家族性及获得性[1-4],可导致左室收缩功能降低、进行性心力衰竭、室性和室上性心律失常、传导系统异常、血栓栓塞和猝死等[5]。DCM预后极差,5年死亡率约20 %,心脏猝死(sudden cardiac death, SCD)在其中占8 -51%[6-7],是DCM重要的死亡原因。猝死可发生在DCM病程的各个阶段,DCM猝死发生的机制目前尚不明确,其预防与治疗是临床工作中的一大难题。
1 DCM猝死的病因与发病机制
    室性快速性心律失常是DCM猝死的最主要的原因,肺或动脉系统栓塞、缓慢心律失常和电机械分离也是重要的原因。
1.1 心肌纤维化
    DCM中心肌细胞数口减少并被纤维组织代替,这种改变是产生各向异性传导和折返性心律失常的病理基础,是DCM心律失常的主要机制之一[8]。活检中33%的DCM患者左室可见大量的心内膜下瘫痕,57%的DCM患者有多处片状区域被纤维组织替代[9],有研究显示DCM患者左房纤维化的程度是陈旧性心梗患者的4倍[10]。纤维化的形成可导致心脏电生理的异常,影响传导性和自律性,也为折返的形成提供了条件[11]。碎裂电图提示在纤维化的区域存在缓慢和非均一性传导,易形成折返性心律失常。心脏移植的DCM心脏于室颤时进行标测,显示心外膜的折返波阵面,伴有纤维增生部位的传导阻滞[12]
1.2 交感神经激活
    DCM时自主神经尤其是交感神经的改变在心律失常中起到了重要作用。DCM患者心输出量明显减少,为维持循环的平衡状态,体内交感神经系统被激活。多种原因引起的交感神经系统兴奋、儿茶酚胺增多,可增加心脏起搏细胞的舒张期自动除极化,改变应激性和浦肯野纤维传导性诱发严重心律失常而导致猝死。而且DCM时常伴有交感神经末梢纤维的损害,交感去神经和随后的超敏感性,使心肌对儿茶酚胺反应增强,增加心肌电不稳定[13]
1.3 缝隙连接蛋白43
    缝隙连接蛋白43 ( Connexin43 , Cx43)是心肌细胞间电信号的传导的基础性[14]。Cx43与DCM猝死密切相关[15-16]。Chen等以暴力或其它原因死亡的14例患者作为对照,对11例因DCM猝死的患者进行了尸检,结果发现与对照组相比,DCM组的Cx43表达明显增加,而且Cx43表达的区域也明显不同,
提示Cx43在DCM猝死中起到重要作用[17]。Kitamura等对DCM患者进行了心肌活检,结果发现曾经发生过持续性室性心动过速的患者,其Cx43表达更为降低[18],进一步研究显示Cx43与DCM患者信号平均心电图中检测到的心室晚电位密切相关[19]。Fadi等研究发现Cx43的磷酸化异常与分布改变与DCM心律失常有显著相关性[20]。这些结果均提示无论Cx43的数量、分布改变还是磷酸化异常,都可能是DCM猝死的发生机制之一。
1.4 自身免疫
    自身免疫目前被认为是DCM主要的发病机制之一,近来研究显示自身免疫在DCM患者猝死中也起到了重要的作用[21]。Iwata等在104例DCM患者中发现有40例患者抗β1受体自身抗体阳性,抗β1受体自身抗体阳性可以作为DCM患者发生非持续性室性心动过速及猝死的独立预测因子[22]。Baba等发现26% DCM患者体内存在抗Na + K- + ATPase的自身抗体,与抗β1受体自身抗体相类似,抗Na + K- +ATPase自身抗体阳性的患者,易于发生继发于室性心动过速的猝死,其机制可能是因为抗Na + K-+ATPase自身抗体作用于Na + K-+ ATPase,使其活性减低,从而引起胞内钙平衡的紊乱,最终导致晚期后除极和心律失常的发生[23]最近,廖玉华等在DCM患者体内首次发现一种新型的抗L型钙通道自身抗体[24-25],该抗体与DCM患者心律失常及猝死发生密切相关,将该抗体作用于大鼠心室肌细胞,人的心房肌细胞以及转染人L型钙通道的非洲爪蟾卵母细胞,均可以引起钙通道电流的增加,进一步研究发现该抗体可以导致大鼠心室肌细胞动作电位的延长及晚期后除极的发生,这种新型的抗钙通道自身抗体可能通过激活钙通道,使钙内流增加,从而导致动作电位延长及晚期后除极,引起心律失常及心脏猝死的发生。
2 DCM猝死的预防与治疗
    针对引发猝死的病因和发病机制进行治疗是预防猝死的重要策略,目前的研究相对滞后。
2.1 抗心律失常药物治疗
    由于多种抗心律失常药物具有负性肌力及致心律失常作用,一定程度上限制了DCM患者心力衰竭时的药物应用。(1) β受体阻滞剂能够改善心衰时的神经内分泌失衡,减少死亡率,目前在慢性心力衰竭治疗中地位获得充分肯定,被列为一线用药[26, 27]。大规模的随机化临床试验肯定了β受体阻滞剂在预防DCM猝死中的作用:卡维地络HFSG试验28中入组了1094例心衰患者,其中DCM患者570例(52%),经过卡维地络3.125-50mg/d治疗后,总死亡率下降了65 % ,猝死率下降了55% ; CIBIS11试验29人组了2647例心衰患者,其中DCM患者317例(12%),经过比索洛尔1. 25-l 0mg/d治疗后,总死亡率下降了34% ,猝死率下降了44% ; (2)MERIT-HF试验30人组了3991例心衰患者,其中DCM患者1385例(35 %),经过美托洛尔100-200mg/d治疗后,总死亡率下降了34% ,猝死率下降了41%。 (2)胺碘酮是预防房性及室性心律失常的有效药物,且促心律失常的作用最小。GESIA试验中31人组了516例有心衰症状的患者,其中62%的患者是非缺血性引起,随机给予胺碘酮或者安慰剂治疗,结果胺碘酮治疗的患者总死亡率下降28 %(P = 0.024 ) ,猝死率减少28 %(P=0.16)。
2.2 埋藏式心脏复律除颤器
    埋藏式心脏复律除颤器(ICD)已被证实可以减少猝死、降低死亡率,现已成为治疗恶性室性心动过速预防心脏性猝死的一线治疗。The Cardiomyopathy Trial (CAT)[23]试验纳入了104例9个月内新发特发性扩张型心肌病的患者,随机分为ICD组(n = 50)和对照组(n = 54),经过平均(5.5 ±2.2)年随访,两组的死亡率无显著性差异。DEFINITE研究33人选了458例DCM患者,所有患者LVEF<36%且伴有频发室性早搏或非持续性室性心动过速发作,随机分为ICD组(n = 229)和标准化药物治疗(n=229),平均随访2年,结果发现ICD组总死亡率虽有下降,但与药物组相比却无显著性差异(风险比为0. 65 ; 95 % CI , 0. 40-1. 06 ;  P = 0. 08 )。然而,ICD组心律失常性猝死的发生率较药物治疗组相比显著降低(风险比为0. 20 ; 95 % CI , 0. 06-0.71;  P=0.006)。对于高危DCM患者,ICD应用可能获益。
    总之,近年来,随着对DCM猝死预测因子的认识进展,以及对其病因和病发病机制的研究深人,DCM猝死的预防与治疗取得了一定的进步,预后得到了明显的改善。新的发病机制如自身免疫等在DCM猝死发病中的作用越来越受到重视,这也必将促进其临床诊疗水平的提高。
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作者简介
廖玉华
单位:华中科技大学同济医学院附属协和医院
简介:  职称职务:二级教授,主任医师,博士生导师,华中科技大学同济医学院心血管病研究所所长,心内科主任,
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