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深静脉血栓形成后综合征研究进展
作者:赵渝[1] 张利[2] 
单位:重庆医科大学附属第一医院[1] 四川省达州市中心医院[2]  
文章号:W041052  
2010/10/13 10:16:54    
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深静脉血栓形成后综合征(post-thrombotic syndrome,PTS)是一种慢性状态,发生深静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)的患者有23–60%发展到此状态,是DVT最常见的并发症,PTS可降低生活质量,增加患者和社会的经济负担。迄今为止,PTS在静脉血栓栓塞研究领域仍受到很少的关注。

关键词:深静脉血栓形成后综合征    心力衰竭    心绞痛    瓣膜功能不全

深静脉血栓形成后综合征(post-thrombotic syndromePTS)是一种慢性状态,发生深静脉血栓形成(deep vein thrombosisDVT)的患者有23–60%发展到此状态,是DVT最常见的并发症,PTS可降低生活质量,增加患者和社会的经济负担。迄今为止,PTS在静脉血栓栓塞研究领域仍受到很少的关注。

1  PTS的临床表现

PTS被界定为一个综合征,是因为它与一组临床症状和体征相关,每个患者的表现不尽相同。PTS的症状包括患肢疼痛、沉重感、肿胀、痉挛、瘙痒、刺痛感,可能以不同的组合形式出现,也可能持续或间断出现。典型的,站立或行走后症状将加重,休息、抬高患肢或卧床可缓解。体格检查时患肢体征包括水肿、毛细血管扩张、色素沉着、湿疹、静脉侧枝曲张,严重的病例,将出现脂性硬皮病和溃疡。

2  PTS的病理生理学变化

PTS的病理生理学可能是包含以下两个过程的相互作用:(1)血栓本身和伴随的炎症介质损伤了娇嫩的静脉瓣膜,引起血液逆流;(2)由于不全的血栓清除导致的残留的静脉闭塞,导致受损的静脉回流。两个过程导致静脉压升高,可造成腓肠肌灌注减少,增加组织渗透性和伴随的临床表现(如疼痛、肿胀、劳作时不能耐受)炎症在不全性的血栓清除、静脉流出道梗阻和发展成PTS中也起作用。

3  PTS的诊断

最近,由欧洲静脉外科论坛组织的一个国际性会议中,将PTS定义为继发于DVT的慢性的静脉症状和()体征。目前尚无公认的、“金标准”的实验室、影像和功能检查来确定诊断。在客观诊断明确的前期有DVT的患者中,有典型的PTS的症状和体征的患者,PTS往往可以作出准确的诊断。一些病人,需要36月的时间度过急性DVT伴随的疼痛和肿胀,因此PTS的诊断需延迟到急性期过后。有症状的患者,通过超声多普勒和体积描记法诊断的静脉瓣膜功能不全的依据,可以帮助证实PTS的诊断。没有临床症状,PTS不应被诊断。这是因为,虽然很多有症状的病人有瓣膜功能不全,但是很多DVT的病人有瓣膜功能不全,但没有PTS的症状[9]。在临床研究中,用来定义PTS的临床分级有6种,其中Widmer分级、CEAP(临床的、病因学的、解剖学的、病理生理学的)分级和VCSS(静脉临床的严重度评分)逐渐地为慢性静脉疾病发展的;而Brandjes评分、Ginsberg法和Villalta评分专门为了在客观诊断DVT后诊断PTS而发展的。在很多临床研究中他们被用来评估PTS的存在和严重度分级,包括预防和治疗PTS的治疗试验,测试特征的不同可以帮助解释已经报道的长期随访的DVT病人中不同的PTS发生率。由于研究者使用PTS定义的多样性,不同研究的数据无法比较并且不能合并数据进行荟萃分析。为了在临床研究中衡量PTS标准化,20087月在维也纳举行的国际血栓形成与止血法学会抗凝小组委员会的讨论中,推荐Villalta评分为诊断PTS和其严重性分级的标准。

4 PTS的危险因素

4.1  年龄和性别 

两个研究发现随着年龄的增加伴随着比较高的风险发展到PTS,但是其他的研究并没有发现。最近,有研究报道随着年龄的增长PTS发生的风险降低。在一项研究中,男性是一个低的危险因子对PTS来说]。总体上,在年龄或性别与发展到PTS之间并没有一致的关系。

4.2  体重指数 

  前瞻性的研究结果显示高体重指数伴随着高的PTS风险。Van Dongen发现体重指数大于25是一个近端DVTPTS明显的独立预测因子。

4.3  血栓形成倾向

在一个队列研究中,存在因子v、凝血酶原基因点突变或八因子高水平,对发展成PTS没有预测性。还有研究发现自发的DVT患者,存在因子v、凝血酶原基因点突变是一个低风险因子和降低PTS严重性是独立的预测因子。因此,从有限的可用的数据出发,没有显示血栓形成倾向增加了发展成PTS的风险。

4.4  开始的静脉血栓栓塞的特征  

在最近的前瞻性研究中, DVT是原发还是继发对发展成PTS的可能性没有影响。不同的研究方法、病人和PTS的定义,根据开始血栓的位置或严重性与继发成PTS的关系,结果是矛盾的。

4.5  无症状的深静脉血栓形成

在某些高风险的情况下,通过成像实验包括125I纤维蛋白素原吸收试验、静脉造影或静脉超声多普勒等,DVT有时在无症状的病人中被诊断。一个最近的荟萃分析混合了7个研究的无症状的、客观证实的手术后患者,报道全部的PTS的相对危险度是1.695%可信度区间1.242.02)。这些发现表明无症状的DVT可导致PTS,这个可以解释缺乏临床史的DVT在一些病人中,在它们的肢体上可以出现血栓后的改变。

4.6 口服抗凝的强度、质量、持续时间

   最新的研究发现长期抗凝的强度没有影响发展成PTS的风险,然而,DVT后第一个月的抗凝强度将影响发展成PTS的风险。在一个研究中,244名深静脉血栓形成患者应用维生素k拮抗剂(target INR 2.03.0)3月,那些花费了一半以上的时间在亚治疗范围(INR<2.0)的病人,三倍的风险发展成PTS。这表明深静脉血栓形成患者早期抗凝差可促进PTS发生,可能由于欠佳的血栓溶解。最后,关于抗凝治疗持续的时间,在一个406例患者的队列研究中,第一次诊断深静脉血栓形成后,遵循了中位60月的治疗,病人在接受<6个月, 6–12个月或者>12 个月的抗凝治疗间,发展成PTS的风险没有差别。综上所述,这些结果提出触发PTS的因素可能发生在急性深静脉血栓形成后第一周到第一月,开始不足量的抗凝治疗可以加重,但很少被强度、质量、和抗凝时间影响。

4.7  复发的DVT

  PTS最重要的危险因子是复发的同侧的深静脉血栓形成,在大量的研究中被发现可10倍的增加PTS的风险],可能通过加重缺乏抵抗力的瓣膜或者加重静脉的流出道梗阻。因此通过足够的抗凝强度和持续时间治疗开始的深静脉血栓形成防止血栓复发和通过预防血栓形成的药物预防深静脉血栓形成在高风险的病人中是很重要的。

4.8  超声中残留的血栓 

超声中残留的血栓存在,表明是急性的深静脉血栓形成抗凝治疗后复发的危险因素。由于持续的静脉阻塞或瓣膜破坏,似乎可以促进PTS的发生。在最新的研究中,残留静脉血栓形成对静脉血栓复发和PTS是一个重要的危险因素,较大的降低血栓的大小与临床复发和PTS较低的发生率相关。

4.9  持续高水平的D二聚体  

高水平的D二聚体对第一次和复发的深静脉血栓形成是一个危险因素[19]。高水平的D二聚体(酶联免疫吸附测定截值大于500 ng/ml),口服抗凝治疗3周后测量,在最近的研究中被发现对PTS是一个中等的危险因子(优势比1.995%可信区间1.03.9)。这些结果需要大量的前瞻性研究结果证实。

5  深静脉血栓形成后多久发生PTS

在过去的20年,静脉血栓栓塞的年发生率保持稳定,估计为每年每1000人中1.01.6,人均发病率为0.5[20]。在美国,每年大约有250000人发生静脉血栓栓塞。因此,PTS的患病率在总体上是上升的。一项以总体为基础的研究显示深静脉血栓形成后静脉停滞的总体发生率在1年为7%,5年为20%,10年为20%,20年为27%,并且20年溃疡的累积危险度为4%。每年17000例新发的静脉停滞患者中多于四分之一的表示PTS病例。前瞻性的研究已经提供了有症状的深静脉血栓形成后发生PTS的频率。在一个纵向的队列研究中,病人发生第一次有症状的深静脉血栓形成,1年后PTS的累积发生率为17%(严重的占3%),2年后为23%,5年后为28%(严重的占9%),8年后为29%。在有症状的近端深静脉血栓形成患者中,应用弹力袜预防PTS,研究显示2PTS的累积发生率为49%,并且5年的随访后12%的病人发生严重的PTS。在两个研究中,大多是的PTS病人发生在开始的深静脉血栓形成2年内。欧洲和北美研究的PTS发生前瞻性的随访深静脉血栓形成患者的PTS发生,显示综合的任何PTS的发生率为46%,其中严重的为15%(包括静脉溃疡),并且大多数病例,在急性深静脉血栓形成12年内发展成PTS

6  PTS对患者和社会的影响

PTS不仅仅是一个棘手的问题,而且降低了病人的生活质量,增加患者和社会的经济负担。美国每年因本症直接花费2亿美元,同时间接损失导致每年丧失2百万劳动日。最近的研究表明,与相似年龄的关节炎、慢性肺病或糖尿病患者相比,PTS患者的生活治疗较差,而严重PTS患者的生活质量可以与心绞痛、癌症或充血性心力衰竭患者相比。

7  PTS的管理

7.1  预防血栓形成

    由于PTS是深静脉血栓形成的一个结果,并且预防血栓形成是一个有效的手段预防深静脉血栓形成,通过推理很有可能,通过使用预防血栓形成的药物和装置在高危的患者中,

在有证据支持的意见一致的指南中被推荐预防PTS。然而,实际的审计继续去证明预防血栓形成未充分使用。虽然,预防血栓形成是有效的,但是它的应用并没有消除静脉血栓栓塞的风险。此外,将近50%的静脉血栓栓塞时间不可预见地发生,因此关注DVT后预防发展成PTS有更大的可能性降低PTS的发生率。

7.2  血栓溶解  

与仅用肝素比较,溶栓联合肝素治疗急性DVT可获得高比率的静脉再通和较好的保存静脉瓣膜的功能。然而,溶栓治疗对预防PTS的有效性和安全性尚不确定。导管介导的血栓溶解,可以通过导管将纤维蛋白溶解药物输入到形成血栓的静脉,可减少血栓负荷,可能较全身溶栓治疗更安全和有效,并且有望成为预防PTS的方法。但其使用的指征包括预计生存期长、并存病少的年轻人,威胁肢体的血栓和近端的髂股血栓形成,与单纯抗凝相比,在死亡率和远期效果的比较上仍缺少随机对照试验。

7.3  弹力袜  

循序减压弹力袜可减轻水肿和改善组织微循环。虽然有很多的研究支持使用弹力袜可降低PTS的发生率和严重程度,但也有研究]发现在深静脉血栓形成急性期第一周内,立即应用多层加压包扎可降低水肿和缓解症状,但是在深静脉血栓形成1年后,对血栓溶解、静脉瓣膜功能不全和发展成临床的PTS没有作用。由于诊断PTS和评价其严重性的尺度有主观因素,容易造成报道偏倚。此外,尚不可知弹力袜要使用时间,最佳的加压强度和对远端DVT患者是否有效。

7.4  PTS的治疗

PTS的治疗有很少的选择。迄今为止,没有证据表明长期使用利尿剂对PTS相关的水肿有效。临床医生经常建议物理压迫方法对抗增高的静脉压。一些PTS的患者应用弹力袜可降低肿胀[29],应该尝试。然而,它们的治疗并没有显示最终受益。严重PTS的患者,使用静脉回流辅助装置,与对照组相比,可明显降低平均Villalta评分。可能是一个有前途的治疗的新的治疗方法,可以单独使用或者与循序减压弹力袜合用,目前尚无远期效益的数据。关于药物治疗PTS,有限的依据表明,“血管活性”剂,如七叶皂苷或紫槲皮甙,可以在短期内改善PTS的症状。然而,这些药物的长期有效性和安全性尚未在大的对照试验中评估。深静脉血栓后静脉溃疡一般使用加压治疗,肢体抬高和局部辅料但是往往难以治疗和容易复发。最后,PTS的外科治疗,比如静脉瓣膜修复或静脉转流应经被评估,主要的在少量病人组,在单一的专门的中心并且似乎作用有限。

综上所述,PTS研究需要更好的阐明PTS的病理生理学和危险因素。大规模的、理想的安慰剂对照试验需要评估弹力袜预防和治疗PTS有效性,最佳时间,强度和使用时间在。需要研究近端深静脉血栓形成的患者应用导管介导的溶栓预防PTS的多中心的试验。血管活性剂,利尿剂,抗炎药物治疗和新出现的新方法应该被评估,在精心设计的试验中,应用标准的PTS诊断方法。

 

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作者简介
赵渝
单位:重庆医科大学附属第一医院
简介:  教授、主任医师、博士导师;重庆医科大学附属第一医院血管疝外科主任;重庆市血管外科中心主任;重庆市
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