您的位置:365医学网 >> 学术文章 >> 正文

ESC 2020|EXPLORER试验-给梗阻性肥厚性心肌病带来希望的新药选择
作者:李艳芳[1] 
单位:首都医科大学附属北京安贞医院[1]  
文章号:W515287  
2020/8/31 11:58:49    
文字大小:

  2020-ESC公布了EXPLORER 3期试验结果。研究表明,马瓦卡坦能够早期、广泛地用于治疗不具备手术适应症的梗阻性肥厚性心肌病患者,改善他们的梗阻症状。   新型治疗药物马瓦卡坦(Mavacamten)是针对肥厚性心肌病(HCM)分子机制的第一个新型治疗药物,能够改善遗传性疾病HCM患者的症状和心脏功能。马瓦卡坦通过减轻左心室流出道(LVOT)的高压梯度而发挥作用,LVOT压力升高是梗阻性HCM的一个关键特征。

  2020-ESC公布了EXPLORER 3期试验结果。研究表明,马瓦卡坦能够早期、广泛地用于治疗不具备手术适应症的梗阻性肥厚性心肌病患者,改善他们的梗阻症状。


  新型治疗药物马瓦卡坦(Mavacamten)是针对肥厚性心肌病(HCM)分子机制的第一个新型治疗药物,能够改善遗传性疾病HCM患者的症状和心脏功能。马瓦卡坦通过减轻左心室流出道(LVOT)的高压梯度而发挥作用,LVOT压力升高是梗阻性HCM的一个关键特征。


  马瓦卡坦是心肌肌球蛋白腺苷三磷酸酶的一种小分子选择性变构抑制剂,通过减少肌动蛋白-肌球蛋白桥接的形成来改善HCM病理生理学的变化。因此,它能抑制心肌细胞的过度收缩,而过度收缩是导致心肌细胞肥大的关键机制,目前已有的用于HCM的治疗药物难以做到这一点。


  入选患者中有四分之三初始心功能2级,这类患者更适合于接受药物治疗,对于NYHA 3级患者,往往采用侵入性、但通常有效的心肌切除术和酒精间隔消融术。EXPLORER-HCM试验入选的患者没有需要立即手术的任何指征,尽管他们中的许多人可能会进展到NYHA 3级。服用马瓦卡坦的患者中有27%达到了症状完全缓解的效果,所有LVOT梯度降低到小于30mmhg。安慰剂对照组中只有1%的患者达到了这个目标,结果提示,马瓦卡坦能够显著缓解症状、改善LVOT梗阻。采用马瓦卡坦治疗的梗阻性肥厚性心肌病患者的血流动力学状态、心功能和主观幸福感都得到有临床意义的改善。


  与会专家认为,马瓦卡坦甚至可以与外科手术和消融疗法的治疗效果相媲美。试验组有74%的患者LVOT峰值梯度降低到低于间隔缩小治疗指导阈值的50 mmHg,而安慰剂组只有21%,表明马瓦卡坦可能会成为高度专业化的外科手术和消融疗法的有效替代品。


  目前,临床上有一些治疗梗阻性肥厚型心肌病的药物,但比较古老,而且最初是为其他疾病所开发。这些药物包括β-受体阻滞剂,非二氢吡啶类钙通道阻滞剂,和钠通道阻滞剂双异丙吡胺,但临床上往往无效、还可能造成严重的副作用。


  在EXPLORER-HCM中,马瓦卡坦治疗组和安慰剂组的患者均可接受β-受体阻滞剂和钙通道阻滞剂治疗,但两组参试者都没有接受延长QT间期的药物双异丙吡胺。


  但也有专家认为,从试验设计角度,马瓦卡坦没有与双异丙吡胺进行比较,而后者是比β-受体阻滞剂或钙通道阻滞剂更有效降低压力梯度和改善症状的药物,因此,目前不能完全推断出这种新药优于双异丙吡胺或黄金标准-手术心肌切除术


  已有的研究表明,大约五分之一症状较少的梗阻性HCM患者对双异丙吡胺反应不明显,还有部分患者对双异丙吡胺的反应随着时间的推移而失效。因此,双异丙吡胺具有局限性,而EXPLORER-HCM试验为梗阻性HCM患者提供了一种额外有效的药物选择。


  EXPLORER-HCM研究在13个国家入选了251名患有梗阻性性HCM的成人,随机接受马瓦卡坦(起始剂量5 mg/d,滴定到15 mg/d),或安慰剂治疗30周。入选患者的LVOT峰值梯度至少为50 mmHg,左心室射血分数(LVEF)至少为55%,NYHA心功能分级为 2级或3级。最终筛选出73% NYHA 2级的患者进入试验。


  在意向治疗分析中发现,接受马瓦卡坦治疗的患者中有36.6%、接受安慰剂治疗的患者中有17.2%达到了主要复合终点(P=0.0005),包括峰值耗氧量(pVO2)改善1.5mL/kg/min或更大程度的改善、NYHA心功能等级至少改善一级;或pVO2至少增加3.0mL/kg/min、心功能没有恶化;观察时间为30周。


表 EXPLORER-HCM试验各组从基线到第30周观察指标的变化

微信截图_20200831115501.jpg


  与对照组相比,接受马瓦卡坦治疗的患者在运动后左室流出量梯度、NYHA分级和两种基于评分的症状评估(堪萨斯城心肌病问卷临床总结和肥厚性心肌病症状问卷-气短)的终点都有显著改善。


  两组的安全性和耐受性结果基本相似。严重不良事件在阿瓦卡坦组和安慰剂组各为11例。


  研究结果表明,马瓦卡坦是一种很有前途的治疗药物,能够缓解并减少肥厚性梗阻性心肌病患者的流出道梯度和心功能分级。


  尽管严重不良事件较少,但值得注意的是,在试验期间,马瓦卡坦组有7例患者、而安慰剂组只有2名例者的左室射血分数降至50%以下,而在停药后,左室射血分数会正常化,因此,应该谨慎提高马瓦卡坦的药物上调滴定剂量。


  目前,马瓦卡坦还存在一些未知的问题尚待解决。例如,在门诊给患者用药的剂量安全性如何?马瓦卡坦是否可以推广到一般的医疗机构而不让服药患者过多地降低射血分数?迄今为止,马瓦卡坦的长期疗效和长期安全性尚缺乏有效的试验证据。


  在今后的临床试验中需对服用马瓦卡坦的患者进行长期随访,以便得到有效的答案。未来,如果马瓦卡坦能在年轻的患者中发挥更好的治疗作用,将会成为遗传性心肌病领域的一个伟大的里程碑药物。

转载请注明:内容转载自365医学网 
http://www.365nao.com
作者简介
李艳芳
单位:首都医科大学附属北京安贞医院
简介:  首都医科大学附属北京安贞医院心血管内科主任医师、教授、博士研究生导师。   研究方向为高血压、
进入作者主页
该作者其他相关文章
免责条款隐私保护版权声明365医学网招聘RSS订阅投稿校园招聘
客服中心 4000680365 service@365yixue.com 编辑部 editor@365yixue.com
心血管网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved. 京ICP备12009013号-1 京卫网审[2013]第0056号 京公网安备110106006462号
互联网药品信息服务资格证书(京)-非经营性-2013-0035