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阴道镜下高级别子宫颈上皮内病变漏检的相关影响因素及防治对策
作者:唐梦莹[1] 陈飞[2] 尤志学[1] 
单位:江苏省人民医院(南京医科大学第一附属医院)[1] 北京协和医院[2]  
文章号:W520810  
2021/1/13 9:56:10    
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  20世纪50年代后,工业化国家实施了子宫颈癌筛查项目,子宫颈癌的发病率明显下降,人类在预防子宫颈癌方面获得了空前成功。随着HPV疫苗的接种、子宫颈癌筛查的覆盖面增加以及对子宫颈癌前病变的规范化治疗,全球有望加速消除子宫颈癌。   子宫颈癌筛查有标准化的诊断过程,阴道镜检查在子宫颈癌预防中起着核心作用,其主要功能是对初筛阳性的评估,并可定位异常的上皮组织。

  20世纪50年代后,工业化国家实施了子宫颈癌筛查项目,子宫颈癌的发病率明显下降,人类在预防子宫颈癌方面获得了空前成功。随着HPV疫苗的接种、子宫颈癌筛查的覆盖面增加以及对子宫颈癌前病变的规范化治疗,全球有望加速消除子宫颈癌。


  子宫颈癌筛查有标准化的诊断过程,阴道镜检查在子宫颈癌预防中起着核心作用,其主要功能是对初筛阳性的评估,并可定位异常的上皮组织。阴道镜医师面临的挑战是如何发现所有的高级别子宫颈上皮内病变,因为发生早期子宫颈癌的风险随着癌前病变持续时间的延长而增加,并且具有不可预见性[1]。但是阴道镜检查的准确率和可重复性仍有限[2]。挪威的1项研究[3]显示,子宫颈癌筛查结果为未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞(atypical squamous cell of undetermined significance,ASCUS)或低级别鳞状上皮内病变(low grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)且HPV mRNA阳性,或者为不除外高度病变的不典型鳞状上皮细胞(atypical squamous cells,cannot exclude high grade squamous intraepithelial lesion,ASC-H)或高级别鳞状上皮内病变(high grade squamous intraepithelial lesion,HSIL),阴道镜下活检结果为正常或子宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)Ⅰ,23.8% 的妇女会在其后6个月检出CIN Ⅱ及以上级别病变(CIN Ⅱ+)。阴道镜检查的假阴性率为13%至69%不等[4-6]。由此,引发了对阴道镜检查漏检高级别子宫颈上皮内病变的担忧。本文就影响阴道镜下高级别子宫颈上皮内病变漏检的相关因素及防治对策的相关研究综述如下。


一、阴道镜检查中的醋酸白色变化与组织学病理诊断

  醋酸白色变化是阴道镜检查最主要的特点和最核心的内容,醋酸白的出现与子宫颈疾病紧密相关,是选择活检的关键部位所在。病理上不同级别的鳞状上皮内病变,其核密度增加的程度不同,阴道镜下醋酸作用后上皮白色变化的形式与程度也相应改变。然而,醋酸对子宫颈上皮内病变的鉴别并不具有特异性,并不是区分正常与异常,或HPV一过性感染与整合感染的最可靠指标。上皮的白色变化可发生在正常子宫颈上皮至子宫颈癌的较宽组织学谱中。在未成熟的化生、鳞状上皮愈合等一些非病理性涉及核蛋白增加的情况下,同样会出现醋酸白色上皮,而经活检证实的HSIL,部分病例阴道镜下的醋酸白色变化却不明显[7]。根据2011年国际子宫颈病理与阴道镜联盟(the International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy,IFCPC)的诊断标准,在阴道镜诊断≤1级病变(G1)中,10.1%~16.2% 的G1经组织学病理诊断为HSIL及以上级别病变(HSIL+);在阴道镜诊断≥2级病变(G2)中,6.8%~61.1%的G2经组织学病理诊断为≤LSIL[4-5]。


二、影响阴道镜检查敏感度的因素

  阴道镜检查的作用是引导阴道镜医师对怀疑高级别子宫颈上皮内病变区域进行活检。然而,病变处的鳞状上皮厚度、高危型HPV型别、病变的病理类型及可见性等变量均影响高级别子宫颈上皮内病变在阴道镜下的图像特征。能否准确地将活检定位在最严重的异常部位,还取决于阴道镜医师的临床实践经验和专业知识。G2处的阴道镜图像特征明显,往往会被定位活检,而G1处的阴道镜图像特征与化生等正常的阴道镜图像特征有时较难区分,易被误判而漏检。对隐匿或位于子宫颈管内超出阴道镜可见区域的病变漏检,也是影响阴道镜检查敏感度的重要原因。


  1.HSIL病变处的鳞状上皮厚度与阴道镜图像特征:典型的HSIL(CIN Ⅲ)有15~30层上皮细胞,但HSIL的上皮细胞层数在不同情况下存在差异,而这些差异反映在阴道镜下对醋酸反应的不同。


  Yang等[8]研究发现,HSIL中阴道镜图像正常者其病变处的鳞状上皮厚度(平均184 μm)低于阴道镜图像为G1及以上病变(G1+)者(平均321 μm)。陈晴等[9]的研究同样证明了阴道镜图像正常的HSIL(CIN Ⅲ)其病变处的鳞状上皮厚度低于阴道镜图像存在可见病灶者[分别为(140±12)、(161±9)μm]。变薄的病变上皮其核密度下降,使得阴道镜检查时病变区域上皮下的红色显示增多,而中和了本身已变淡的白色变化,即HSIL病变处上皮越薄,鳞状上皮的白色变化越不明显,阴道镜诊断HSIL的敏感度从上皮厚度>441 μm 时的94.4% 下降至上皮厚度为0~139 μm 时的31.3%[8]。


  年龄是影响鳞状上皮厚度的重要因素。子宫颈鳞状上皮是雌激素作用的效应器官,女性年龄>35岁后,随着体内雌激素水平的逐渐下降,相应的子宫颈上皮细胞体积缩小,细胞层次减少,部分绝经后HSIL其病变处的鳞状上皮只有5~10层,是为菲薄型HSIL[10]。有研究显示,绝经后的CIN Ⅲ及以上病变(CIN Ⅲ+)中醋酸试验后肉眼可见厚醋酸白色上皮者(G2)所占比例低于绝经前者(分别为41%、56%)[11]。


  HSIL病变处的鳞状上皮厚度还与高危型HPV型别相关。HPV 16型通常被认为与更清晰可见的醋酸白色变化相关,而非HPV 16型则不然。非HPV 16型高危型HPV阳性的HSIL(CIN Ⅲ),其病变处的鳞状上皮厚度[(130±10)μm]低于HPV 16型阳性者[(172±11)μm][9]。相应的在阴道镜图像上,Wentzensen 等[12]发现,非HPV 16 型高危型HPV阳性的HSIL中阴道镜图像为G2者所占比例低于HPV16 型阳性者[HSIL(CIN Ⅱ)分别为76.5%、89.3%,HSIL(CIN Ⅲ)分别为73.1%、91.1%]。高危型HPV型别对阴道镜图像特征和活检部位的确定有一定的作用。


  2.子宫颈癌筛查结果为轻微异常的病变中存在HSIL的阴道镜图像特征:不同级别的上皮内病变可同时存在,但子宫颈细胞学结果通常只能体现1种细胞类型。当大面积LSIL中存在微小HSIL时,涂片中大量存在的低级别异常细胞可能会分散细胞学家进一步寻找高级别异常细胞的注意力[13],导致细胞学诊断过低。针对轻微的、不确定的细胞学改变中存在的HSIL病变特征的研究,Sherman等[14]测量了细胞学结果为ASCUS或LSIL中检出的HSIL(CIN Ⅲ)在组织标本中的长度,66.7%在0~10 mm之间,只有15.0%超过20 mm。Songveeratham 等[13]也发现,细胞学结果为ASCUS或LSIL中检出的HSIL,59.7%的病灶累及1~2个象限,而在细胞学结果为HSIL 者,HSIL 病灶累及1~2 个象限者仅占35.2%。尽管细胞学检查和阴道镜检查的成功组合可降低子宫颈癌的发生,但病灶累及1~2个象限时检出CIN Ⅲ+的敏感度仅为66.0%[15]。该结论与先前的ASCUS-LSIL 分类研究(ALTS)一致,并认为已达到阴道镜医师发现子宫颈病变的极限[16]。


  3.子宫颈原位腺癌的生物学特性与阴道镜检查漏诊:虽然子宫颈原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)并不是一种常见的上皮内病变,但流行病学数据显示,近年来诊断的数量有所增加。约50%的AIS是在对HSIL或子宫颈鳞癌进行活检或锥切时意外发现的。5%的HSIL在接受锥切时,发现伴有AIS[17]。这反映了阴道镜检查诊断AIS的敏感度较低。其原因[7]可归结如下:5%的AIS仅位于子宫颈管内;60%的AIS隐藏在腺体隐窝中,如隐藏在隐窝的AIS表面被成熟或化生的鳞状上皮、HSIL等覆盖则更增加阴道镜检查的难度,阴道镜检查通常不能发现这些隐匿的腺上皮病变。而阴道镜下可见的AIS,85%表现为累及范围小且类似不成熟化生的图像。当AIS同时合并HSIL时,由于细胞学家对病变的腺上皮细胞不熟悉,往往会满足于发现鳞状细胞异常而忽视异常腺细胞的存在,阴道镜医师也会因注意寻找那些表现明显的鳞状上皮内病变的图像,而忽略仅表现为轻微异常的AIS的图像。因此,尽管阴道镜检查可以发现AIS,但也常常会漏诊事先没有任何提示的病例(即细胞学检查无可疑者)。Ullal等[18]发现,阴道镜检出腺上皮病变的敏感度仅为9.8%,阴性预测值为12.5%。总之,阴道镜检查本身对AIS检出的阳性或阴性预测值极差。


  4.转化区类型与阴道镜检查的充分性评估:几乎所有的高级别子宫颈上皮内病变都发生在转化区,但阴道镜检查的局限性在于,并非所有阴道镜检查时转化区范围及病变区域均可见,即所谓的“不充分的阴道镜检查”带来的评估不充分[19]。随着年龄的增加,特别是绝经后,新鳞柱交界退入子宫颈管内,而最严重的病变(无论是鳞状上皮或腺上皮)往往发生于邻近新鳞柱交界处,不能被阴道镜检查所见[20]。Stuebs 等[6]研究发现,3 型转化区阴道镜检查漏诊HSIL 的风险高于1 型、2 型转化区(分别为22.4%、7.1%、7.5%),年龄≥55岁妇女阴道镜检查漏诊HSIL的风险也高于≤34岁、35~54岁妇女(分别为20.0%、5.9%、14.5%)。


  5.阴道镜检查的主观性:如同其他形态学检查一样,阴道镜检查时,对图像的判断会受到阴道镜医师专业水平及主观因素的影响。Bifulco等[21]分别对3位初级阴道镜医师及3位高级阴道镜医师(至少5年经验)阴道镜下的诊断能力进行测试,结果显示,高级阴道镜医师识别子宫颈最严重病变部位的准确率(73.7%)明显高于初级阴道镜医师(48.4%)。而Mora?Enríquez等[22]的研究结果也具有一定的代表性,两位具有15年以上经验的阴道镜医师对同一张静态阴道镜图像进行评估,一致性分析的κ 值分别为:厚薄醋酸白色上皮为0.43,边界为0.38,镶嵌或点状血管为0.10,碘染色为0.33。这说明,即使是有相当多经验的阴道镜医师,对阴道镜图像判断的可重复性也并不高。目前,还没有一种技术可以取代通过对阴道镜专科医师的严格训练及足够的工作量,提交操作者的临床技能,从而保证阴道镜检查的质量。同时,必须承认即使是阴道镜专家,在指导活检时也可能无法确定最严重的异常部位。


三、如何提高阴道镜检查的准确率

  阴道镜检查的准确率受主、客观因素的影响。避免高级别子宫颈上皮内病变因阴道镜图像特征不明显而漏检,并在阴道镜下寻找更小的HSIL,根据成本效益、可接受风险合理进行子宫颈取样,最大程度地检出CIN Ⅱ+,才能实现更早管理决策的制定,并为活检阴性结果者提供更大的安全保障。


  1.对所有醋酸白色变化区域靶向活检:高级别子宫颈上皮内病变的组织学改变是阴道镜下显像的基础,而有目的地在该区域活检可发现病变所在[7]。但由于阴道镜印象的主观性和病变部位内在的不确定性,应对所有潜在病变部位进行活检,才能完成对最严重病变的组织学病理诊断。


  2019年的1项研究显示,当以G1作为阴道镜下活检的阈值时,阴道镜诊断CIN Ⅱ+的敏感度为95.7%,特异度为34.2%;而以G2作为阈值时,敏感度降至68.5%,特异度则升至75.9%[23]。另有研究也显示,与在阴道镜诊断的G2处进行活检相比,通过降低阴道镜活检的阈值(任何程度的醋酸白色变化),CIN Ⅲ+的检出率明显增高(分别为36.9%、63.5%)[15]。


  最严重病变区域可能很小,当不确定最严重的病变部位时,单点活检的漏诊率会增加。Nakamura等[24]的前瞻性研究认为,仅取1处活检检出CIN Ⅱ+的敏感度为78.1%,增加至2处时为94.5%(增加了16.4%),增加至3处时为96.3%(又增加了1.8%),作者认为,取2处活检的价值最大,检出CIN Ⅱ+的敏感度>90%。Wentzensen等[25]的回顾性研究也发现,检出HSIL的敏感度从1处活检的60.6%增加至2处活检的85.6%,3 处活检时为95.6%,4 处活检则可检出所有HSIL。因此认为,每次阴道镜检查时对所有不连续的醋酸白色上皮区域进行2~4处活检(不超过4处),应成为阴道镜检查的临床实践标准[26-27]。


  在阴道镜图像正常区域行随机活检以增加CIN Ⅱ+的检出,对此研究的结果差异很大。Pretorius 等[28]、Vallapapan等[29]报道,额外增加随机活检可将CIN Ⅱ+检出的敏感度提高30%以上。然而,Nakamura等[24]、Wentzensen等[25]则认为,额外增加随机活检其敏感度仅提高1.2%~4.0%。相关的研究发现,细胞学结果


  2.选择性使用子宫颈管取样:子宫颈管取样通常通过子宫颈管搔刮术(endocervical curettage,ECC)来实现,目的是收集子宫颈管内最严重病变部位的组织标本。该技术在美国被广泛应用,而在欧洲则较少使用,其根本原因是实施的指征及价值仍然有争议。


  一些单中心的研究基于ECC对子宫颈癌检出的益处,认为常规ECC 是阴道镜检查时必须的程序。如Pretorius等[28]发现,在364 例鳞柱交界完全可见者中,20 例(5.5%)CIN Ⅱ+是通过ECC 额外检出的,其中1 例为子宫颈癌。Nakamura 等[24]也发现,通过ECC 额外检出6 例(2.4%)CIN Ⅱ+,其中1例为子宫颈癌。


  然而多项大型研究显示,当常规行ECC时,额外检出CIN Ⅱ+者仅占所有人群的0.6%~1.5%,ECC未能为约94%的患者提供益处[31-33]。


  显然,对子宫颈管内存在CIN Ⅱ+高风险的人群行ECC才能获益。这些高风险人群的确定主要涉及年龄、细胞学结果、HPV型别、子宫颈阴道部的阴道镜图像特征及鳞柱交界是否可见等因素。然而,相关研究的结果无疑是混杂的。在两项纳入1万例以上人群的研究中,Pretorius等[31]发现,在细胞学结果为高级别病变[包括ASC-H、HSIL、鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)、非典型腺细胞(atypical glandular cell,AGC)和AIS]时行ECC,CIN Ⅱ+的额外检出率为6.0%;在年龄≥25岁,鳞柱交界不可见且阴道镜检查未发现病变时行ECC,CIN Ⅱ+的额外检出率为3.5%。Gage等[32]则认为,ECC最可能获益的人群为:年龄>45岁,且细胞学结果为HSIL+者;年龄≤45岁,鳞柱交界不可见,且细胞学结果为HSIL+或阴道镜印象为G2及以上病变(G2+)者。ASCCP认为,对阴道镜检查不充分的非妊娠患者,以及阴道镜检查未发现病变的非最低风险(阴道镜检查的最低风险,指细胞学结果


  对子宫颈管取样的准确率的研究,目前也缺乏足够的数据进行评估。既往研究显示,ECC 的敏感度为49%~82%,阴性预测值为27%~79%[34]。其不足还在于搔刮过于表浅且盲目,难以取到足够的组织标本供病理评估,尤其是对于微小浸润癌;ECC会遗漏位于腺体隐窝处的病变;无麻醉下的操作,会增加患者的痛感。总之,ECC应有指征地选择使用,临床上不应过于依赖ECC,其结果也不影响最终的治疗方案[35]。


总结和展望

  影响阴道镜检查检出高级别子宫颈上皮内病变的准确率的因素包括阴道镜图像的不确定性、阴道镜检查的局限性等。为此,应不断积累专业知识以提高临床技能,阴道镜检查时,对醋酸白色变化区域的多点活检是阴道镜医师能够做到的避免漏检最重要的保障措施,同时,有选择性地使用ECC可增加CIN Ⅱ+的检出率。如何在每次阴道镜检查中发现所有的高级别子宫颈上皮内病变,是对阴道镜专科医师技能的考验,也是阴道镜医师必须面对的挑战。充分、准确和安全的阴道镜检查无疑是实现消除子宫颈癌的重要环节。


  来源:中华妇产科杂志2020 年12 月第55 卷第12 期

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作者简介
尤志学
单位:江苏省人民医院(南京医科大学第一附属医院)
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