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氟脲苷+放线菌素D 方案初始治疗妊娠滋养细胞肿瘤的疗效及其影响因素分析
作者:毕尚雨[1] 杨甫[1] 靳瑾[1] 杜彦芳[1] 孟丽[1] 刘义彬[1] 黄向华[1] 
单位:河北医科大学第二医院[1]  
文章号:W520827  
2021/1/13 19:22:21    
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一、FA方案初始化疗的疗效  GTN是一组对化疗高度敏感的疾病,是人类通过化疗可以获得治愈的第一个实体肿瘤[6]。GTN的发病率尚无准确的统计数据,目前大多数研究认为亚洲国家高于欧美国家。据报道,亚洲国家葡萄胎的发病率高达0.2%[7-8],而欧洲和北美洲的发病率通常低于0.1%[9-10]。在我国,IHM 的发病率为1/1 065次妊娠,CC 为1/2 416 次妊娠[11]。

一、FA方案初始化疗的疗效

  GTN是一组对化疗高度敏感的疾病,是人类通过化疗可以获得治愈的第一个实体肿瘤[6]。GTN的发病率尚无准确的统计数据,目前大多数研究认为亚洲国家高于欧美国家。据报道,亚洲国家葡萄胎的发病率高达0.2%[7-8],而欧洲和北美洲的发病率通常低于0.1%[9-10]。在我国,IHM 的发病率为1/1 065次妊娠,CC 为1/2 416 次妊娠[11]。CC 的发病率在东南亚和日本为(3.3~9.2)/40 000 次妊娠,而欧洲和北美为1/40 000 次妊娠[12]。GTN化疗方案的选择根据FIGO解剖分期、预后评分、患者年龄、对生育的要求以及经济状况综合考虑,实施分层、个体化治疗。根据2018年FIGO指南[2],单药化疗方案适用于预后评分为0~4分、末次妊娠为葡萄胎、病理诊断为非CC患者,如产生耐药则可更换为其他单药化疗方案或联合化疗方案;对于预后评分为5~6分的低危型GTN患者、0~4分且病理诊断为CC的低危型GTN患者以及高危型GTN患者应直接选择联合化疗方案。我国GTN高发[11],在治疗方面也积累了丰富的经验,FA方案是在我国应用最早也是最成熟的联合化疗方案,其他国家或地区也有其他方案推荐。研究表明,低危型GTN患者的治愈率接近100%,然而高危型GTN患者的治愈率仅为75%,约25%的患者对初始化疗产生耐药或初始化疗后复发[13-14]。Zhao等[15]报道了218例GTN患者,其中低危型GTN 136例、高危型GTN 82例,使用FA方案化疗的缓解率分别为99%、84%。在日本的1项研究中,报道了使用FA方案治疗10例难治性高危型GTN患者,平均随访10 年,其生存率为8/10[16]。王丽丽和朱新群[17]研究发现,FA方案化疗的CR率为84%(57/68)。马晓琳等[18]报道了32 例GTN 患者(包括低危型10 例、高危型22例)采用FA方案作为初始化疗方案,29例获得CR,CR率为91%,另3例因患者未按时化疗而耐药。EMA/CO方案在国内外已广泛使用,据报道71%~78% 的患者有效,22%~29%的患者会发生耐药[19-20]。本研究中,FA方案初始化疗的CR率为93%,其中低危型GTN患者CR率为92%,而高危型GTN患者CR率为94%,与其他研究结果[15-18]相近。因此认为,FA方案对于预后评分为5~6分的低危型GTN患者、0~4 分且病理诊断为CC 的低危型GTN 患者以及高危型GTN患者而言是一种有效的联合化疗方案。


  除了治疗前高血清hCG水平、高预后评分等疾病本身的特点外,化疗过程规范、巩固疗程充分也在避免化疗耐药的过程中起着举足轻重的作用[21]。本研究显示,10例发生耐药或复发的GTN 患者中,依从性差未按时化疗者5 例(5/10),因化疗副反应较重而导致化疗剂量偏小者6 例(6/10),病理诊断为CC者1例(1/10);复发的4例患者中,3例巩固化疗疗程不足。因此,正确的化疗方案的选择、足够的化疗剂量、严格的疗程间隔、严密的疗效观察以及血hCG水平正常后继续化疗3个疗程后停药,是防止耐药及复发的关键。


二、影响FA 方案初始化疗疗效的危险因素

  关于影响GTN化疗疗效的危险因素分析,Ngu和Chan[22]研究表明,患者产生耐药和复发的危险因素包括接受巩固治疗的疗程数、病理诊断为CC、化疗前血hCG水平、FIGO解剖分期为Ⅳ期(脑、肝和胃肠道转移预后较差)以及较高的预后评分。Feng等[23]报道了61例化疗耐药后接受手术治疗的GTN患者,评估手术与化疗联合治疗的疗效,单因素分析显示,与疗效相关的因素为年龄(P=0.022)、前次妊娠性质(P=0.022)、转移部位(P=0.026)和术前血hCG水平(P=0.027)。刘武等[24]报道了81例高危型GTN患者使用EMA/CO 方案的化疗效果,发现单因素(P=0.002)与多因素分析(OR=1.336,95%CI 为1.099~1.623,P=0.004)均显示预后评分≥12分是影响EMA/CO方案耐药的独立因素。本研究发现,年龄(P=0.029)、最大病灶大小(P=0.019)及转移灶数目(P=0.005)与FA方案初始化疗的疗效明显有关,而病理类型、前次妊娠性质、距前次妊娠的间隔时间、治疗前血hCG水平、FIGO解剖分期和预后评分与FA方案初始化疗疗效无明显相关性(P>0.05);对患者年龄、最大病灶大小、转移灶数目进行多因素分析显示,年龄(OR=5.716,95%CI 为1.163~28.081,P=0.032)、最大病灶大小(OR=3.142,95%CI为1.182~8.354,P=0.022)是影响FA方案化疗疗效的独立因素。年龄以40岁为临界值最早由Bagshawe于1976年提出并纳入评分标准,但Feng等[23]学者的研究发现,35岁为挽救性手术治疗疗效的临界值,但因病例数较少尚无法验证。最大病灶直径及转移灶数目均反映了肿瘤的负荷,且随着血液学检测和影像学检查技术的进步,精准的化疗前评估对FA方案疗效的预测有一定价值。由于本研究病例数有限,期待更多的证据为这一经典方案提供更多的支撑,为临床决策提供更多的帮助。


三、FA方案初始化疗的副反应

  既往认为FA方案的化疗副反应明显,骨髓抑制及消化道反应诸如呕吐、口腔溃疡、腹泻甚至伪膜性肠炎等副反应均较重[25]。但是,有研究显示,FA方案的副反应是有规律的并且是可应对的。马晓琳等[18]的研究中,对FA方案与顺铂+依托泊苷+放线菌素D(PEA)方案的副反应进行对比,两者骨髓抑制、恶心呕吐及肝功能损伤的发生率比较,差异均无统计学意义。Song等[26]报道,骨髓抑制被认为是FA方案主要的限制性药物副反应,骨髓抑制和肝功能损伤的发生率分别为41.0% 和17.9%。本研究发现,FA 方案的副反应主要为恶心、呕吐(68%),其次为骨髓抑制(39%)、肝损伤(17%)、腹泻(14%)和口腔溃疡(7%),与其他研究结果相近;并且通过对患者病情变化的细致观察以及积极采取应对措施(如止吐药物、粒细胞集落刺激因子、漱口水、活菌制剂等),使全部患者的相关副反应均得到控制并逐渐好转,其化疗副反应是安全可控的。对可能的化疗副反应有清醒的认识,仔细观察病情变化并积极采取应对措施,可使化疗及其疗程数均规范有效地进行。


  综上所述,使用FA方案作为初始联合化疗方案治疗预后评分为5~6分的低危型GTN患者、0~4分且临床病理诊断为CC的低危型GTN患者以及高危型GTN患者安全、有效,化疗副反应可控。


  来源:中华妇产科杂志2020年12月第55卷第12期

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作者简介
黄向华
单位:河北医科大学第二医院
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