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儿童重症腺病毒肺炎的临床特征及高危因素分析
作者:黄浩[1] 陈瑜[1] 马丽娅[1] 闫苗苗[1] 邓钰[1] 张文迪[1] 袁义[1] 熊鹏[1] 方峰[1] 刘铜林[1] 
单位:华中科技大学同济医学院附属同济医院[1]  
文章号:W520840  
2021/1/14 12:31:52    
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  肺炎是我国5岁以下儿童死亡的重要病因之一,4%~10%儿童社区获得性肺炎由腺病毒引起。在1958年冬季,我国华北和东北地区曾发生腺病毒肺炎大规模流行,病原学研究显示,以腺病毒3型和7型为主,二者约占90%,重症肺炎病死率高达33.6%。近年有报道,婴幼儿和免疫缺陷患者腺病毒肺炎的病死率最高,可达50%。

  肺炎是我国5岁以下儿童死亡的重要病因之一,4%~10%儿童社区获得性肺炎由腺病毒引起。在1958年冬季,我国华北和东北地区曾发生腺病毒肺炎大规模流行,病原学研究显示,以腺病毒3型和7型为主,二者约占90%,重症肺炎病死率高达33.6%。近年有报道,婴幼儿和免疫缺陷患者腺病毒肺炎的病死率最高,可达50%。2019年,我国中部和南部地区出现腺病毒流行,刘沁等报道 2014年5月至2019年4月湖南地区儿童腺病毒检出率,发现2019年腺病毒检出率达到历年的高峰,为24.75%(往年检出率为7.94%~13.76%)。现将华中科技大学同济医学院附属同济医院儿童重症医学科(pediatric intensive care unit,PICU)2019年1至10月收治的儿童重症腺病毒肺炎病例资料进行回顾性分析与总结,探讨危重症及其死亡的高危因素,为早期诊断及治疗提供依据。


一、对象

  选择华中科技大学同济医学院附属同济医院PICU于2019年1至10月收治的所有重症腺病毒肺炎患儿(75例)为研究对象,回顾性收集其临床病历资料、实验室检查资料。遵循的程序符合华中科技大学同济医学院附属同济医院伦理委员会制定的伦理学标准(伦理批号:TJ-IRB20201002),豁免知情同意。


  重症腺病毒肺炎患儿诊断标准:依据腺病毒感染诊疗指南和儿童腺病毒肺炎诊疗规范[6, 7],符合肺炎的诊断标准并具备腺病毒感染的证据为腺病毒肺炎的确诊依据。病原学诊断依据为满足以下任意一项①鼻咽拭子腺病毒抗原阳性;②鼻咽拭子腺病毒核酸阳性;③血清腺病毒特异性IgM抗体阳性;④取血浆或肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF),采用宏基因组第二代测序(metagenomics next generation sequencing, mNGS)检出腺病毒核酸序列。


  临床分型标准:按照病情分析患儿分为重症组和危重症组。依据2019版儿童社区获得性肺炎诊疗规范,重症肺炎指出现下胸壁吸气性凹陷、鼻翼扇动或呻吟之一表现者;危重症肺炎指极重度肺炎,即出现中心性发绀、严重呼吸窘迫、拒食或脱水征、意识障碍(嗜睡、昏迷、惊厥)之一表现者。腺病毒肺炎患儿若临床具有脑炎征象,且脑脊液内检出腺病毒核酸,则确定为腺病毒脑炎。


  排除标准:

  (1)病历资料不完整;

  (2)年龄小于28日龄;

  (3)在罹患腺病毒肺炎的同时出现与肺炎无直接关系的严重合并症,如颅内出血、多发伤、需要外科手术干预的疾病等。


二、方法

  通过医院电子病历管理系统,调取患儿临床病历资料,分析患儿的临床特点,包括性别、年龄、基础疾病、临床表现、实验室检查、影像学检查以及采取的治疗措施。


  1.腺病毒抗原和核酸检测:采集鼻咽拭子,采用免疫荧光法检测腺病毒抗原(七项呼吸道病毒检测试剂盒,美国海德诊断有限公司);采用实时荧光定量PCR(real time PCR,rPCR)法检测腺病毒核酸(同济医院检验科自建检测系统)。

  2.特异性IgM抗体检测:抽静脉血 2~3 ml,采用间接免疫荧光法检测常见呼吸道病原的血清特异性IgM抗体(呼吸道病原体谱抗体IgM检测试剂盒,欧蒙医学实验诊断股份公司)。

  3.mNGS:取血浆和(或)BALF 3 ml,送华大基因公司进行检测。


三、统计学处理

  数据由SPSS 25.0统计软件处理,计数资料用例(%)表示,采用χ2检验进行组间比较;经过正态性检验后符合偏态分布的计量资料采用M(Q1, Q3)表示,组间比较采用Mann-Whitney秩和检验。危重症和死亡高危因素采用单因素Logistic回归分析,P<0.05的部分危险因素(排除共线性干扰)进入多因素Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。


结果

  1.一般资料与季节分布:共纳入75例重症腺病毒肺炎患儿,其中重症组30例(40%)、危重症组45例(60%);男52例(69%)、女23例(31%),男女比例为2.26∶1。75例患儿年龄为3月龄至8岁,<1岁12例(16%),其中<6月龄 4例;1~<3岁33例(44%);3~6岁28例(37%);>6岁2例(3%)。3例患儿有基础疾病,其中重症组2例(分别为气管支气管软化症和轻度营养不良),危重症组1例(房间隔缺损)。发病时间为2019年1至7月者共73例(97%),逐月依次为9、6、6、13、18、13及8例;9月和10月各有1例发病。


  2.临床特点:75例患儿均有发热,多为稽留热或弛张热,热峰38.5~40.5 ℃。热程<7 d 12例,7~14 d 40例,>14 d 23例。75例患儿均有咳嗽、气促及肺部湿啰音。60例(80%)出现明显喘息,65例(87%)在发热7~10 d 出现明显呼吸困难,45例(60%)发生呼吸衰竭。


  3.实验室检查:所有患儿氧合指数[动脉血氧分压(partial pressure of artery,PaO2)/吸入氧浓度(fraction of inspiration O2,FiO2),P/F]均下降,为298(213,362)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。65例(87%)C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)升高,为46(24,92)mg/L;67例(89%)降钙素原(procalcitonin,PCT)升高,为1.69(0.63,3.70)mg/L;69例(92%)白细胞介素(interleukin,IL)-6升高,为57(25,141)ng/L;63例(84%)血清铁蛋白升高,为1 268(569,2 394)μg/L;69例(92%)血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)升高,为1 002(510, 1 441)U/L。病程中,49例(65%)出现白细胞下降,最低值0.68×109/L;26例(35%)有白细胞升高,最高值47.07×109/L。69例(92%)有心肌损伤;50例(67%)有肝脏损伤;3例(4%)有肾损伤。


  4.腺病毒病原学检查:鼻咽拭子腺病毒抗原阳性率为21%(15/72),血清腺病毒IgM抗体阳性率为13%(10/75)。鼻咽拭子腺病毒核酸阳性率为75%(21/28)。24例先后送检血浆和BALF mNGS,其中21例(88%)2种标本都阳性,另3例只有单个样本阳性。68例患儿行血和(或)BALF样本的mNGS检测,共有66例(97%)检出腺病毒,其中63例(95%)为腺病毒7型。36例血样本mNGS中33例(92%)检出腺病毒,其中2例为腺病毒1型,其余为腺病毒7型;56例BALF样本mNGS中54例(96%)检出腺病毒,其中1例为腺病毒3型,其余为腺病毒7型。4例有脑炎征象者在脑脊液中均检出腺病毒7型(血浆和BALF样本mNGS均检出腺病毒,3例鼻咽拭子腺病毒核酸阳性)。危重症组血mNGS腺病毒阳性率及腺病毒序列数均明显高于重症组[100%(26/26)比7/10,1 289(846,2 593)比450(81,687),χ2=8.509、Z=-2.378, 均P<0.05]。


  5.合并其他病原感染:33例患儿血清支原体IgM抗体阳性,其中仅6例(18%)BALF样本mNGS检出支原体核酸序列,确定为现症支原体感染;真菌感染13例(17%),其中曲霉10例,包括8例BALF样本mNGS检出和2例合格痰液培养阳性,另3例为合格痰液培养检出白色假丝酵母菌;病毒感染14例(19%),包括乙型流感病毒8例、甲型流感病毒1例、呼吸道合胞病毒3例及腺相关病毒2例;合并细菌感染(血培养或BALF或痰培养阳性)14例(19%),包括流感嗜血杆菌6例,肺炎链球菌4例,屎肠球菌(血培养)、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌和洋葱伯克霍尔德菌各1例。重症组与危重症组合并支原体、细菌、流感病毒、真菌及2种以上病原比率差异均无统计学意义[13%(4/30)比4%(2/45)、17%(5/30)比20%(9/45)、13%(4/30)比11%(5/45)、23%(7/30)比13%(6/45)、23%(7/30)比20%(9/45),χ2=1.041、0.132、<0.01、1.256、0.119,P=0.308、0.717、1.000、0.262、0.730]。


  6.影像学检查:73例患儿行胸部X线片检查,以双肺斑片影(60例,82%)、片状实变影(38例,52%)及胸腔积液(30例,41%)多见。64例患儿行胸部CT检查,以双肺斑片影(60例,94%)、肺实变和(或)不张(53例,83%)及片状磨玻璃样改变(51例,80%)多见。64例存活患儿肺病变范围累及1个肺叶5例(8%),2个肺叶2例(3%),3个肺叶7例(11%),4个肺叶5例(8%),5个肺叶45例(70%)。11例死亡患儿全部累及5个肺叶,以实变为主,其中8例有胸腔积液、2例有颈部及纵隔积气。


  7.并发症:75例患儿中胸腔积液31例(41%);气胸和(或)纵隔气肿4例(5%),2例伴有胸腔积液);塑型性支气管炎1例(1%);腺病毒脑炎4例(5%),重症组和危重症组各有2例。表1可见危重症组合并胸腔积液和(或)气漏比率高于重症组。


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  8.治疗:采用综合治疗措施,包括重症监护、氧疗、机械通气、静脉用免疫球蛋白、激素、肺泡灌洗、保护器官功能等,并予较大剂量利巴韦林抗病毒治疗。所有患儿均静脉应用丙种球蛋白(每天1 g/kg,连用2 d)和甲泼尼龙(每天1~2 mg/kg,疗效欠佳者酌情加量至2~4 mg/kg)治疗。61例使用利巴韦林静脉滴注(初始剂量为8 h 1次,每次10 mg/kg,热退后改为12 h 1次,每次7.5 mg/kg,共7~10 d),41例(67%)用药1~3 d热退,P/F、炎症指标及影像学改变好转。危重症组使用利巴韦林治疗后发热超过3 d者比率显著高于重症组[51%(18/35)比8%(2/26),χ2=12.949,P<0.05]。在利巴韦林用药期间,未发现药物相关性血生化和血红蛋白改变,部分患儿有白细胞总数和中性粒细胞减少,但无需停药。58例(77%)行纤维支气管镜肺泡灌洗术。辅助呼吸包括持续气道正压通气41 例(55%)和有创机械通气18例(24%)。仅有1例(1%)患儿输注过含腺病毒抗体的恢复期患者血浆。


  9.临床转归:治愈58例(77%),好转6例(8%),死亡11例(15%)。死亡患儿均为危重症组,均为腺病毒7型感染,其中男8例、女3例,年龄6月龄至3岁10月龄。PICU住院时间为9.0(7.0,12.0)d。4例腺病毒脑炎患儿均存活。16例存活者有出院后随访资料,随访1个月至1年,其中 5例存在闭塞性细支气管炎,1例腺病毒脑炎有继发性癫痫。


  10.危重症和死亡高危因素分析:单因素Logistic回归分析发现危重症的高危因素包括年龄<4岁、入PICU前发热时间、入PICU后发热时间、P/F<300 mmHg、铁蛋白>1 000 μg/L、LDH>1 500 U/L、5个肺叶受累以及并发胸腔积液和(或)气漏(表1);将以上差异有统计学意义的高危因素(排除共线性干扰)纳入多因素Logistic回归分析显示5个肺叶受累是危重症发生的独立危险因素(校正OR=49.641,95%CI 4.186~588.618,P=0.002)。单因素Logistic回归分析发现危重症组死亡高危因素包括入PICU后发热时间、P/F<100 mmHg、LDH>1 500 U/L、铁蛋白>2 000 μg/L、IL-6>100 ng/L以及合并胸腔积液和(或)气漏(表2);而将以上差异有统计学意义的高危因素(排除共线性干扰)纳入多因素Logistic回归分析显示,IL-6>100 ng/L是危重症患儿死亡的独立危险因素(校正 OR=16.094,95%CI 2.059~25.787,P=0.008)。


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讨论

  人类腺病毒为无包膜的双链DNA病毒,分为A~G共7组和超过70个血清型,主要通过呼吸道传播,其中腺病毒3型及7型是腺病毒肺炎的主要病原,临床以重症肺炎为多见。2019年我国中部和南方地区暴发儿童腺病毒疫情,腺病毒7型是主要流行株。在本组重症腺病毒肺炎病例中,95%为腺病毒7型,11例死亡病例全部为腺病毒7型,说明腺病毒7型更容易引发重症肺炎,病死率更高,与文献报道相符。我国南方地区并非腺病毒肺炎流行高发区,长期以来呈现低发病和散发状态,本次疫情是否与腺病毒发生变异导致其感染性和毒力增加相关,尚需进一步研究。从本组重症患儿年龄分布看,6月龄至5岁占比高达88.0%(66例),与文献报道一致;11例死亡患儿年龄范围为6月龄至3岁10月龄,且危重症组<4岁比率明显高于重症组,提示6月龄至4岁为儿童腺病毒肺炎发生危重症和死亡的高危人群,故对于低龄患儿应警惕其危重化趋向。


  儿童腺病毒肺炎进展快,只有早期识别和诊断才能及早干预性综合治疗。临床较常用的病原学检测主要是鼻咽拭子腺病毒抗原和血清特异性IgM抗体,本组病例病原学检查结果显示,腺病毒抗原阳性率仅为21%,IgM抗体阳性率低至13%,与史奕婧等报道相近,可能与腺病毒抗体出现较晚有关,且提示应用腺病毒抗原和抗体检测7型腺病毒的敏感性较低,极易漏诊。基于重症腺病毒肺炎病情凶险和快速进展特点,为尽快获得病原学证据,在本院尚未常规开展腺病毒核酸检测期间选择了mNGS,结果发现,BALF mNGS阳性率高达96%,仅有2例阴性,可能与其标本采集处于疾病恢复期有关,可见BALF mNGS检测是腺病毒肺炎病原学诊断率最高的方法,但受到是否开展纤维支气管镜的条件限制,临床还观察到部分患儿在急性期做纤维支气管镜后会出现症状加重,故在高热和过度炎症反应期应权衡利弊慎重选择,并应尽可能减少灌洗液量。采集血样本行mNGS检测,阳性率亦高达92%,与BALF mNGS检测有很好的一致性,提示重症腺病毒肺炎患者存在持续病毒血症,故在疾病进展的危重型患儿宜优先选择血样本。已有数种PCR技术包括多重PCR系统可直接检测多种血清型腺病毒核酸,已迅速成为特异性和敏感性均高的快速诊断方法,本组采用鼻咽拭子腺病毒核酸检查,阳性率可达75%,明显优于腺病毒免疫学检查指标,是值得推广的检测手段。


  本组危重症病例高达60%,病死率为15%,提示重症腺病毒肺炎病情凶险。单因素回归分析显示,入PICU前发热时间是危重症高危因素,而入PICU后发热时间同为危重症及死亡的高危因素,提示发热时间长是重症腺病毒肺炎是否走向危重症或死亡的有效预测因素,尤其是入住PICU给予积极全面综合治疗后仍有持续发热提示预后不良。单因素回归分析还发现,P/F<300 mmHg、5个肺叶受累、并发胸腔积液和(或)气漏、铁蛋白>1 000 μg/L及LDH>1 500 U/L是危重症高危因素,而多因素回归分析发现只有5个肺叶受累是独立危险因素,提示病变范围广和肺功能受损严重是引发危重症的根本因素。危重症组的死亡高危因素有P/F<100 mmHg、LDH>1 500 U/L、铁蛋白>2 000 μg/L、IL-6>100 ng/L及合并胸腔积液和(或)气漏,而多因素回归分析发现,IL-6>100 ng/L是唯一的独立危险因素,提示腺病毒诱导的炎症风暴对于疾病转归有决定性意义,这与目前成人新型冠状病毒肺炎的临床特点极为相似。


  腺病毒感染时可能会出现支原体IgM抗体假阳性,而临床常用的腺病毒免疫学检测方法阳性率低,肺炎支原体感染较腺病毒更为常见,临床上可能会先按肺炎支原体感染治疗而延误腺病毒肺炎的治疗时机。患儿合并细菌和真菌感染率分别为19%和17%,尤以曲霉菌多见(13%),提示重症腺病毒肺炎易合并细菌和曲霉菌感染,在治疗过程中要更加注意抗菌药物和激素的合理应用,同时注意合并感染的监测与预防,并及时调整治疗。


  对于腺病毒感染,尚无特效抗病毒药物。利巴韦林是一种核苷类似物,具有广谱抗病毒作用,国内外感染性疾病教材和指南推荐用于治疗腺病毒感染。本组61例患儿在确诊后采用较大剂量利巴韦林治疗,结果显示,67%(41例)在用药后1~3 d内热退,P/F、炎症指标及影像学病变也随之好转,提示静脉用较大剂量利巴韦林治疗重症腺病毒肺炎,患者有明显获益。部分患儿在利巴韦林治疗后仍持续发热(超过3 d),危重症组发生率高达51%(18/35),而重症组仅为8%(2/26),可能与前组患儿启动抗病毒时间较晚或已并发脓毒症等因素有关,提示尽早使用疗效更佳。在利巴韦林用药期间未见药物相关性血生化和血红蛋白改变,部分患儿有白细胞总数和中性粒细胞减少,但无需停药。关于较大剂量利巴韦林治疗重症腺病毒肺炎的疗效和安全性还需要更大样本的临床评价,在无条件优选西多福韦的情况下,可尽早使用。


  在重症腺病毒肺炎的治疗中还要注意预防和控制腺病毒引发的炎症风暴。根据患儿病情酌情使用糖皮质激素、静脉应用丙种球蛋白以及广谱蛋白酶抑制剂乌司他丁等药物,严重时可以利用血液净化术清除炎症因子。此外,积极有效的呼吸支持亦是提高治愈率和改善预后的重要措施。


  来源:中华儿科杂志,2021,59(01): 14-19

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作者简介
刘铜林
单位:华中科技大学同济医学院附属同济医院
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