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药物洗脱支架再狭窄后治疗策略的选择
作者:李浪[1] 
单位:广西医科大学第一附属医院[1]  
文章号:W062122  
2011/10/22 13:55:57    
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药物洗脱支架(DES)再狭窄是DES时代新的棘手难题。DES再狭窄主要机制包括生物学因素、机械因素及技术因素,而影像学多数表现为支架内局限性再狭窄,部分表现为支架弥漫性再狭窄和完全闭塞。针对不同影像学表现与机制,DES再次植入的治疗方法优于传统球囊或切割球囊,而对于表现为弥漫性再狭窄、左主干再狭窄等再次DES远期效果不满意的患者,CABG是重要选择。药物洗脱球囊(DEB)可能是未来治疗DES再狭窄值得期待的新方法。

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关键词  药物洗脱支架;再狭窄;血管成形术
摘 要

药物洗脱支架(DES)再狭窄是DES时代新的棘手难题。DES再狭窄主要机制包括生物学因素、机械因素及技术因素,而影像学多数表现为支架内局限性再狭窄,部分表现为支架弥漫性再狭窄和完全闭塞。针对不同影像学表现与机制,DES再次植入的治疗方法优于传统球囊或切割球囊,而对于表现为弥漫性再狭窄、左主干再狭窄等再次DES远期效果不满意的患者,CABG是重要选择。药物洗脱球囊(DEB)可能是未来治疗DES再狭窄值得期待的新方法。

药物洗脱支架(DES的应用开创了冠心病治疗一个新的时代。随着DES的广泛应用,尽管DES显著降低了再狭窄及MACE的发生率,改善了患者的远期预后,但是DES并非完美,其再狭窄仍具有一定发生率,并且一旦发生,由于其机制更多样,更复杂,因而较BMS再狭窄更难处理。堪称DES时代继晚期血栓之后另一棘手问题。

1 DES再狭窄的主要机制

DES再狭窄的机制主要包括以下方面[1]:(1)生物学因素:DES的药物不能有效地抑制血管平滑肌细胞增值。目前DES药物主要包括雷帕霉素类以及紫杉醇类两种。两者机制不同,前者主要作用于细胞分裂周期早期的G1期,抑制细胞进入S期从而抑制细胞增值和,而后者则促进细胞凋亡和死亡。药物机制根本的不同,可能较大程度地影响DES的有效性及安全性。尤其在某些病例或病变亚组,可能出现所谓的“药物抵抗”现象,即药物不能有效地抑制血管平滑肌细胞的增值和再狭窄的发生。除此之外,作为DES药物载体的polimer对血管局部的致炎性反应除了可能导致DES晚期血栓发生外,也可能参与诱导DES植入局部血管平滑肌细胞的分化与增殖。(2机械因素:DES的工艺也对植入术后再狭窄的发生产生影响。如DES药物附着不均一、DES高压释放时polimer剥脱等因素显然会影响血管局部药物的渗透与作用。随着DES的广泛应用与随访时间的延长,发现DES断裂成为DES再狭窄新的原因,并且DES断裂不少发生在术后6-12月后,即再狭窄发生的时间窗口外,但再狭窄仍然发生,这的确是个有趣的现象。是否DES断裂致再狭窄存在不同的特殊机制,相信先进影像学技术OCTIVUS研究可能为我们揭开谜底。(3)技术因素:金属支架(BMS)时代导致再狭窄的技术因素仍然是DES时代再狭窄的主要原因之一。如DES未能充分膨胀释放、DES选择偏小、未能完全覆盖病变全程(from normal to normal)以及支架血管节段病变进展、支架串联植入时未能重叠,留下间隙等。

2 DES再狭窄的影像学特征及其对临床预后的预测价值

DES再狭窄的影像学特征[2,3]多数表现为局限性狭窄(Cypher71.3-76.3%Taxus51.3-51.7%),少数表现为弥漫性狭窄(Cypher8.2-16.7%Taxus26.2-33.7%),极少数表现为完全闭塞(Cypher10.3-11.3%Taxus5-21.5%)。有趣的是Taxus的再狭窄有其特殊之处Taxus一旦发生再狭窄相比Cyper更多地表现为弥漫性狭窄和完全闭塞。研究表明弥漫性再狭窄患者的TLR较局限性再狭窄患者显著增高[4]。因此,此类再狭窄的处理更棘手,患者远期预后也相对不良。

DES的影像学特征从另一角度特供了DES再狭窄发生机制的重要信息。局限性狭窄多为生物学因素、机械因素、技术因素或兼而有之;而弥漫性狭窄或完全闭塞可能更多为生物学因素参与。深入理解DES不同影像学表现及其可能机制显然对选择不同的治疗方法能提供重要依据。

DES再狭窄影像学表现为弥漫性狭窄的临床预后较局限性狭窄患者显著不良,主要表现为TLR以及再次PCI后支架内再狭窄发生率显著增高[4,5]。因此再次DES植入处理DES弥漫性再狭窄的治疗结果仍难称满意,此类再狭窄治疗应慎重评估,CABG应作为重要选择。

3 DES再狭窄的主要治疗方法

3.1  PTCA 还是再次植入DES

许多研究表明,无论从MACETVR还是再狭窄的研究终点看,再次普通球囊、高压球囊或切割球囊治疗DES再狭窄的疗效均不如再次DES植入,尤其对表现为弥漫性再狭窄的患者[6]。但韩国一项大规模回顾性注册研究—KISS研究[7]提示,如表现为局限性再狭窄的患者,支架内PTCA 与再次DES植入比较,MACETVR无显著差别。这可能为我们临床中处理此类再狭窄提供依据,尤其在小血管、弥漫病变及分叉病变尤其分支再狭窄等不宜或难以再次植入DES的复杂病变中,以及再次DES植入带来血栓风险增高的情况下。因此,针对患者不同DES再狭窄的影像学特征,选择不同治疗方法是我们需要认真思考的问题。

   3.2 再次植入DES,选择同种还是不同DES

这是我们关注的又一焦点问题。因为从理论上说,DES再狭窄可能是该药物不能奏效,因此选择不同种DES符合逻辑,这也曾是我们处理此类问题的方法。但是不要忘记DES再狭窄机制的复杂性,生物学因素可能仅为其一。当然更重要的是临床研究为我们提供的答案。绝大多数研究均证实,选择同种与不同种DES再次植入的疗效包括MACETLR、再狭窄发生率等没有显著差异,因此无需刻意选择同种的DES再次植入。这显然也方便了我们的临床实践,因为目前我们应用的绝大多数DES均为雷帕霉素DES[8-10]

3.3  左主干DES再狭窄:PCI还是CABG

左主干DES再狭窄的处理十分棘手,MACE发生率高且治疗方法仍有待明确。现有证据表明,绝大多数非左主干DES再狭窄的治疗可采用相对简单的再次PCI策略。但对发生左主干特殊部位的DES再狭窄确实需要慎重对待再次DES植入的治疗方法。因为不仅左主干DES再狭窄MACE发生率高、左主干分叉病变尤其是双支架术式中分叉支架再狭窄后再次PCI存在较大的技术难度,更重要的是再次DES植入带来的多支架血栓风险增高的致命性安全问题,并且我们缺少再次DES植入疗效评价的证据。仅有的研究尽管存在较大局限性,但已经足以提醒我们采用CABG是目前处理左主干DES再狭窄相比再次DES植入以及保守药物治疗更为理想的治疗方法,因为再次DES植入的MACE仍相当高[11]。显然,我们需要更多的RCT研究提供更充分的证据和探索新的治疗手段,比如药物洗脱球囊(DEB)在这个特殊部位DES再狭窄的远期疗效如何,这将是未来DES再狭窄研究领域一个热点和十分期待的崭新方法。如能获得肯定疗效,将为处理此类复杂DES再狭窄提供新的选择而不失安全性。

3.4  DES再狭窄治疗的未来:DEB还是DES

2006Scheller B [12] 首次报告的药物洗脱球囊(DEB)为我们解决DES再狭窄提供了崭新的思路与方法。DEB采用的是新颖的球囊表面药物涂层技术,球囊多为半顺应性球囊,涂层采用的并非DESpolimer而是生物相容性较好、携带药物效率较高的“赋形剂”(excipient)。球囊扩张后30-60秒药物释放进入血管组织,药物持续作用时间28-30天。由于紫杉药物较雷帕霉素类药物亲水性更好、在血管组织中停留时间更长,因此已问世的DEB多为紫杉DEB。虽然公布的临床研究尽管不太多但质量都非常高,Unverdorben M 等发表的一项RCT研究结果令人振奋,已开始为我们描绘DEB处理DES再狭窄的美好前景:DEB在治疗DES再狭窄的有效性(如再狭窄发生率、晚期管腔丢失等重要研究终点)甚至优于Taxus DES再次植入 [13]。目前正在进行的DEB治疗DES再狭窄多个研究以及未来DEBCypher的对比研究中如果继续证实这点,我们有理由相信DEB将成为DES再狭窄治疗化繁为简治疗方法新的选择。

综上所述,多数情况下,DES再次植入已成为DES再狭窄的主要治疗方法之一。随着临床研究的不断深入,我们将进一步明确左主干、小血管弥漫病变等特殊病变DES再狭窄的理想治疗方法,DEB已成为DES再狭窄治疗新的希望,尤其在上述特殊病变的DES再狭窄的处理中。

     

参考文献略

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作者简介
李浪
单位:广西医科大学第一附属医院
简介:  博士,广西心血管病研究所副所长,广西医科大学第一附属医院副院长,心内科主任,二级教授、主任医师,
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