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急性缺血性卒中溶栓治疗进展
作者:李小刚[1] 
单位:北京大学第三医院[1]  
文章号:W078910  
2012-4-11 9:26:43    
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卒中是全球死亡的第二个原因和残疾的主要原因。改善卒中的病死率和长期残疾是治疗的主要目标,目前在全球范围内,急性脑卒中的处理已取得了令人瞩目的进步。

卒中是全球死亡的第二个原因和残疾的主要原因。改善卒中的病死率和长期残疾是治疗的主要目标,目前在全球范围内,急性脑卒中的处理已取得了令人瞩目的进步。

经循证医学证明,可改善卒中后结局的方法有四个:(1)卒中单元;(2)发病4.5小时内静脉t-PA溶栓治疗;(3)发病后48小时内使用阿司匹林;(4)去骨瓣减压术。

尽管试图证明许多溶栓药物的疗效,但至今为止,静脉注射组织型纤溶酶原激活剂(tPA),剂量为0.9mg/kg的治疗方法,几乎是目前唯一的有效治疗。任何溶栓剂的目的是为了促进血管再通、使组织再灌注。1995年发表的美国国立神经疾病研究所和卒中试验确立了3小时时间窗是第一个成功的治疗试验。这种方法被2004年发表的静脉tPA试验的荟萃分析所支持。欧洲合作急性卒中研究(ECASSIII期临床试验于2008年报道了其结果,提供了4.5小时时间窗静脉t-PA既安全又有效的证据。

2010年发表的所有现有的静脉注射tPA试验的进一步荟萃分析显示二个关键点:首先,获益的点估计(改良Rankin量表[mRS]0-1分的杰出结果的患者比例),当在发病后90分钟内应用tPA时,胜算比为2.4,随着时间的延长,胜算比稳步下降,在3.0-4.5 h范围内时下降到1.4。因此,在发病后90分钟内治疗的获益,大约是3小时内治疗的两倍。这种结果反应了治疗的病例数量需稳步增加,卒中发作后每90分钟大约为一倍(图)。第二,获益的95%的区间(CI)在约4.5小时分割一致,这一段时间后点估计的获益迅速下降,在6小时到几乎为零。

How to make better use of thrombolytic therapy in acute ischemic stroke

. 卒中后NNT和时间。在急性缺血性卒中的所有静脉注射t-PA的试验中达到mRS0-1分的需要治疗的例数(NNT。发病后每增加90分钟时间,NNT数几乎翻一番。

静脉注射tPA的是有风险的,在大多数试验中,症状性脑出血(sICH)的胜算比为3.4995CI 2.81-4.33)。值得注意的是,在发病后长达6小时左右的患者,几乎没有证据提示sICH的发生率随时间延长而显著的增加。在最近的一项荟萃分析中,超过6小时的时间窗的死亡率只有少量增加,但不是显著的增加,提示在6小时时间窗时,可能不是出血性因素起主要作用。溶栓治疗的风险和出血的预测一直难以确定,但与有些因素相关,包括高龄、CT扫描上有早期缺血改变、血压升高或血糖高、NIH卒中量表评分高、房颤和体重。重要的是,发现出血的风险与违背治疗方案相关。CT上早期缺血改变可用艾伯塔卒中程序计划的早期CT评分(ASPECTS)量化,这在临床上是有用的,可预测功能的结果和出血的风险。tPA的其他有害作用,包括血管性水肿和全身性栓塞。

急性缺血性卒中的溶栓治疗最大的失望之一是,溶栓率一直很低,即使在最先进的卒中单元的医院。其原因是复杂的,包括公众意识水平低、症状识别差和急救系统的延误、医师对溶栓的反感、以及用药的专业知识水平低等。第一个十年tPA一直使用在3小时的狭窄时间窗内,虽然已延长到4.5小时时间穿,但这仍然狭窄。还有约25%的卒中患者是睡醒的卒中患者,仍然是不适合溶栓治疗,因为这些患者的发病时间不确定。鉴于这些因素,在大多数卒中中心,只有约2-5%的所有符合条件的患者得到溶栓治疗。因此急性缺血性卒中的溶栓治疗虽然已在15年取得巨大进步,但其更有效的使用仍然存在巨大挑战。这些挑战围绕在提高更多疗效、进一步延长时间窗、降低溶栓相关风险、在现有的4.5小时的时间窗内治疗更多的患者。

1、提高溶栓治疗的更多效果

急性缺血性卒中的静脉tPA溶栓治疗的在改善结果上的疗效有可能进一步得到改善。除了尽早用药外,提高溶栓治疗的获益的其他手段有静动脉联合治疗、超声助溶、和更好的溶栓剂。

1.1联合治疗试验

静动脉联合治疗试验的原则是:最初给予标准静脉注射tPA,如果在设定的时间期限内未显示血管再通,则启动动脉内tPA治疗来完成,用或不用血栓摘除术设备,如MERCIPENUMBRA。这种联合治疗可能会比单纯静脉注射治疗更有效。在前循环的卒中介入管理(IMS)的一系列试验中,大部分工作已经完成。在早期的第二阶段的IMSIMS II期临床试验中,建立了这种治疗的安全性和可行性。

第三阶段的IMS III期临床试验目前正在进行中,招募了400多例患者,总的样本数为800例。患者被随机分为静脉-动脉内组和单独的静脉tPA组。静脉组接受标准的全剂量tPA0.9mg/kg),而联合组先接受一个低剂量的tPA0.6mg/kg),40分钟后做脑血管造影,如果被确定有持久性血栓,则启动动脉内治疗,通过血栓切除装置或动脉内注射tPA的手段。在基底动脉的国际合作(BASICS)的试验中,一个类似的治疗方案被用于基底动脉闭塞的患者。这个阶段的III期临床试验现在已开始在世界各地的许多国家中进行。

1.2超声助溶

2004年,由Alexandrov 等提出同时用超声波可以提高闭塞性脑血管的溶栓再通的想法。在第二阶段试验中,研究人员发现,在126例发病的3小时内接受tPA的急性缺血性卒中患者中,同时用超声波,把大脑中动脉完全再通率从13%增加到38%,任何再通率从50%增加到83%(p=0.001)。虽然这项研究没看到临床结果的显著变化,但观察到mRS0-1的患者的数量有增多的趋势(p=0.08)。一项荟萃分析表明,超声波可以提高三倍再通和神经系统功能独立提高2倍。超声波可提高溶栓的机制有加强溶栓药运输到血栓中。

许多实验证据支持超声增强溶栓治疗的理念。此外,超声中使用的微气泡可进一步提高血栓溶解。在第二阶段的剂量研究中,1.4毫升剂量的超声激活全氟丙烷脂质微球被认为是安全和可行的,但增加到2.8毫升的高剂量时,与脑出血的增加相关。需要开始着手用微气泡或不用微气泡的超声助溶的第三阶段试验,进一步测试这种方法。一个这样的试验将需要约600名患者的样本大小。

1.3、更好的溶栓剂

虽然tPA已成为急性缺血性卒中溶栓治疗的基准,但其他溶栓剂可能会更有效。如去氨普酶和替奈普酶比tPA有更长的半衰期和更多的纤维蛋白特异性,从而减少全身出血并发症的风险。去氨普酶的额外好处是无神经毒性和不刺激淀粉样蛋白的产生。在心肌缺血的处理中,替奈普酶使冠状动脉再灌注更快。这些溶栓剂都正在缺血性卒中患者在第二阶段和第三阶段的临床试验中探索。虽然早期的第二阶段去氨普酶试验的结果令人鼓舞,但第三阶段的试验令人失望的,其结果是阴性。原因很复杂,可能与用MRICT不匹配的标准来选择患者欠佳和治疗时间窗长达9小时有关。目前正在进行进一步的第三阶段试验。

替奈普酶在美国和澳大利亚正在进行第二阶段试验。但卒中的替奈普酶的最佳剂量还不确定,被认为比用于心梗溶栓(0.5mg/kg)的剂量更低。在一个小规模的试验中,用磁共振血管造影(MRA)和MRI灌注加权成像(PWI)检测,发现15例接受0.1mg/kg的替奈普酶和35例接受标准剂量的tPA患者相比,替奈普酶组的血管再通和再灌注率更好,在替奈普酶组,没有发生脑实质血肿,但在tPA组有4例脑出血。在澳大利亚已接近完成的随机对照的第二阶段试验,使用相同的主要结果指标,比较0.1mg/kg0.25mg/kg的替奈普酶与tPA的效果和安全性。在美国进行的剂量范围的IIb/III期研究,比较0.1mg/kg0.25mg/kg0.4mg/kg的替奈普酶与使用tPA相比,由于纳入病例数太慢而被提前终止。在112例患者用0.4mg/kg的剂量被证明结果是劣势的,这可能是由于较高的症状性颅内出血率,但研究的终止主要是防止对0.1mg/kg0.25mg/kg的替奈普酶遭到歧视。

在探索进一步的替代方法是结合低剂量的tPA和糖蛋白IIb / IIIa受体激动剂,正在进行第二阶段试验。例如,在阿昔单抗瑞替普酶再灌注的卒中安全性研究-影像学评价(ROSIE)的试验中,2.5-10.0单位的瑞替普酶与阿昔单抗(0.125微克/公斤/分钟)联合使用,期待其结果。

2、进一步延长时间窗

增加溶栓治疗人数的方法之一是延长治疗的时间窗。ECASS III期临床试验已将3小时的时间窗延长至4.5小时。然而,缺血性脑卒中发病后的半暗带组织已清楚地表明至少可存活24h,甚至48小时。因此,正在使用各种方法进一步压缩限制对卒中发作后更长时间的干预治疗。

2.1延长时间窗

被应用于早期的卒中试验的急性缺血性卒中患者正在继续随机化到扩展到6小时。在第三次国际卒中试验(IST-3)中,假设静脉tPA可能有效,在目前许多存在不确定性的疗效的情况下,如在老老人或卒中后超过4.5小时到6h的时间窗内的患者,正在进行相关试验。在20个国家进行的一项前瞻性、随机、开放标签、盲终点(PROBE)设计正在用于约3100例患者的样本大小的试验。随机化正在进行,已纳入近3000例患者,IST-3将是迄今为止进行的单一最大的卒中患者的溶栓试验。

2.2用半暗带选择适合的患者

一些研究者已经探索这种可能性,使用磁共振用扩散加权成像和PWIDWI-PWI)不匹配,来确定半暗带组织。一些证据表明,PWIDWI更准确的影像融合术可以更好地代表真正的半暗带区。在去氨普酶急性缺血性卒中(DIAS)的系列试验中,病人的选择基于MRI上定义的不匹配标准和时间窗为9 h。令人鼓舞的Ⅱ期将诶个没有从Ⅲ期的试验结果得到支持,正在用更严格的选择标准进行进一步的研究。这项新的研究涉及患者的选择,用MRACTA显示大血管闭塞作为替代半暗带组织的存在。总样本大小大约为300例患者,招募预计将在2011年年中完成。

在开放标签、非随机扩散加权成像评估了解卒中的演变(DEFUSE)的研究中,所有患者在卒中后6小时接受tPA治疗,发现良好的临床效果和DWI-PWI的不匹配之间有密切关系。MRA上的血管再通,也与较好的临床结果相关。大DWI病灶有较高的出血率。需要更多的例数来证实这一结果。此信息已被用于研究者设计DEFUSE2研究中,用动脉内用tPA治疗,时间窗为9小时。

平面回波成像溶栓评估试验(EPITHET)的研究是一个双盲、随机、对照的试验,卒中发病后3-6h静脉注射tPA。主要结果指标为DWI上梗死增长的减少有强劲的趋势和PWI的再灌注显著增加。当使用更复杂的影像融合术的技术定义不匹配的标准时,将数据进行重新分析,主要结果指标达到统计学意义。这些结果有很强的生物学支持,超过3小时时间窗的半暗带选择的理念,带入第三阶段延长到9小时时间窗的临床试验。在这个新的试验中,称为EXTEND(延长的急诊神经功能缺损的溶栓时间)DWI-PWI的成像上有20%的不匹配的标准,可将以前无法治疗的睡醒发病的卒中患者纳入治疗。

2.3冻结半暗带

有充足的证据表明,人体细胞和组织在缺血和缺氧状态下可长时间生存。最好的例子来自器官移植的文献,缺血时间长达24小时时仍可行肾移植,主要是因为有复杂的灌流液和低温条件。器官移植的一种常见特征是组织最终再灌注。因此,用神经保护治疗来“冻结半暗带的原理最有可能需要血管再通,并最终使脑再灌注。这一原理在动物模型中已被证明,以及用常压氧在一些人中的试点研究。如果神经保护作用最终在急性缺血性卒中有临床效益,以这种方式冻结和延长半暗带的期限似乎是最有前途的临床治疗。在动物模型中最强大的和可重复性的神经保护策略之一是低温,这可能使溶栓时间窗延长。虽然难以应用,但低温仍然是最重要的神经保护作用的策略之一。

3、降低溶栓治疗风险

溶栓治疗相关的sICH并发症的发生率约7%左右,其中高达40%的病例有持续的出血而导致不良结果。在一个理想的世界中,尽量减少这种并发症的风险的患者将成为可能。然而,重要的是,sICH的预测因子的存在不应该是溶栓的绝对排除标准,因为溶栓的风险/获益的平衡仍然偏向溶栓治疗。许多减少这种不必要的副作用的方法最终被证明是可行的。

3.1影像学参数

sICH的风险的影像指征是在单一层面的CT扫描可见早期缺血性改变的程度。这个参数可用ASPECTS量化。在单光子发射CT所见的脑灌注的降低首次提出血流动力学因素可能预测出血并发症的可能性。由于核磁共振应用更广泛,多种血流动力学参数可进行检查,有趣的是,深层次的脑血量减少被发现是最预测出血的因素。这种现象的机制可能与血脑屏障的变化相关,这可能是侧枝循环不足导致的一个深层次低灌注。脑出血的其他重要的MRI预测因子包括基线成像中大的扩散病灶和灌注异常(扩散体积≥100毫升)、低表观扩散系数值、FLAIR序列上早期血脑屏障破坏、和深部白质脑白质疏松症。

3.2低剂量tPA

尚未完全解决的一个重要因素是tPA的最佳剂量。原来的剂量范围研究是少量和不足的。在一些国家(法国和亚洲)中,有些证据已经表明低剂量tPA可能比0.9mg/kg的剂量更合适,尤其在日本,批准的剂量是0.6mg/kg。我国也有类似的关注,初步数据表明,sICH率在tPA的剂量0.6-0.7mg/kg0.8mg/kg0.9 mg/kg之间是类似的。为了更明确地解决这个问题,需要进行大样本的头对头试验,来比较不同剂量的安全性和有效性的结果。

3.3血液生物标记物

血液的生物标志物可能会确定出高风险出血并发症的患者或降低溶栓治疗的药效。例如,如星形胶质细胞S100-B、纤维连接蛋白和基质金属蛋白酶-9MMP-9)的分子水平已显示与出血并发症强烈关联。纤溶酶原激活物抑制物-1也显示作为生物标志物,以及有生物学似真性,因为它对tPA活性的抑制作用。现在正在使用新的技术,包括信使RNA和高流通量片段的分析,以确定新的生物标志物,可以增加大量血液为基础的的预测风险。

3.4神经保护剂

神经保护剂除了增加tPA的效果外,在减少出血风险上提供了希望。例如,米诺环素在缺血性卒中的实验模型中已被证明减少tPA相关的出血率,推测它对血浆和脑MMP-9的修饰作用。因此,开始启动米诺环素和tPA增加恢复(MINOTAUR)的试验。MINOTAUR治疗方案规定用药,在接受tPA的患者中,在卒中发作后3小时、24小时和48小时内分剂量接受静脉注射米诺环素。米诺环素的几个试点研究已经完成,第三阶段的研究正在进行中。

4、使更多的患者得到治疗

4.1目前指南外的患者的溶栓治疗

在目前指南之外的患者,包括那些老年人(80岁以上,虽然FDA批准没有年龄上限)、有糖尿病、或者是症状太轻的患者。越来越多的证据表明,80岁以上的患者可从溶栓治疗中得到实实在在的好处。例如,在虚拟的国际试验档案(VISTA)的神经保护试验中,米什拉等比较了溶栓和非溶栓治疗的患者,结果显示,11585例接受溶栓治疗的患者,20.5%的超过80岁的年龄。溶栓治疗的患者的结果显著地比在所有年龄组的对照组更好。类似的结果在SITS-ISTR(溶栓治疗卒中的国际卒中溶栓注册安全实施)中的队列与VISTA中的正常对照组相比,得到类似结果。VISTA 数据库证明,有糖尿病的患者和先前有卒中的患者也从溶栓中显著地获益。症状轻的患者也可以获益。

4.2院前和急诊室问题

在世界范围内为了提高溶栓率的水平,需要克服大量的社会和组织上的障碍。这些障碍包括卒中症状的公众意识水平低,如果确认了卒中症状怎么去做,呼叫救援的延误导致到达医院的延误,在救护车转运和急诊室系统的内部延误。临床医师对这些问题在tPA的获益中的知晓有限,甚至在一些急诊医师中厌恶溶栓治疗。在发展中国家,tPA批准的治疗剂量也是一个问题。

已落实到位的策略来提高使用溶栓效率,包括公众宣传活动、有组织的紧急救护反应系统伴转运到有溶栓经验的医院,急性卒中团队在医院内迅速反应和紧急的分流和处理方案,通过远程医疗及直升机转运或移动CT的使用。这些方法中的许多仍在评估,其好处还没有被充分量化。然而,可观的效益可能实现由简单的、一般化的方法到卫生保健服务的重组和急诊室实践。在医院的延误和院前延误是一样重要,应该尽一切努力,以尽量减少卒中患者的进门到进针的时间。

5、小 

卒中溶栓治疗已经取得显著的进步,但自满的余地不大。如何更好地应用溶栓治疗,有许多方法可以改善卒中患者的结果,包括静脉和静动脉联合方案、超声助溶、更好的溶栓剂的使用,以提高溶栓疗效。延长超过4.5小时的时间窗,应该让更多的患者得到治疗,可能在卒中后高达9h。使用神经保护剂冻结半暗带的策略,也可以让时间窗延长。优化剂量、用药的途径和溶栓剂的类型,可能有助于减少出血的风险。也许最重要的,因为看到早期tPA治疗的显著的疗效,在卒中发作后的第一个小时内增加治疗的人数,提高院前和医院内的流程是一个优先事项。

参考文献(略)。

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李小刚
单位:北京大学第三医院
简介: 北京大学第三医院神经内科教授、主任医师、研究生导师; 现任中华医学会神经分会康复
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