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正确认识靶向药物在肺动脉高压治疗中的地位
作者:熊长明[1] 
单位:中国医学科学院阜外医院[1]  
文章号:W079139  
2012/4/20 13:57:09    
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肺动脉高压发病机制的研究进展促进了靶向药物应用 肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension,PAH)指由各种原因引起的肺血管床结构和/或功能的改变,导致以肺血管阻力进行性升高为特点的临床综合征,最终致使心力衰竭,甚至死亡(1)。尽管有关肺动脉高压的发病机制目前尚不完全清楚,但近20年来研究表明:多种致病因素作用于肺血管,引起肺血管损伤,造成血管收缩或增殖与血管舒张或抗增殖之间的细胞因子失衡,肺小动脉重塑,肺小动脉闭塞,最后导致肺动脉高压。目前已经明确内皮素、一氧化氮和前列环素的失衡是参与肺动脉高压形成的重要原因,针对上述三个因子合成和代谢途径开发的药物成为当今肺动脉高压治疗的靶向药物,还有一些针肺动脉高压对其他发病途径的药物也在研发之中,这些药物的应用旨在纠正肺血管细胞因子的失衡,阻抑重塑,从而延迟或逆转肺小动脉的闭塞,降低肺血管阻力(2,3)。靶向药物与原有的传统治疗药物联合应用,极大丰富了肺动脉高压药物治疗手段,使肺动脉高压患者运动耐量、生活质量和生存率得到明显改善,肺动脉高压不再是无药可治的“绝症”。

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)指由各种原因引起的肺血管床结构和/或功能的改变,导致以肺血管阻力进行性升高为特点的临床综合征,最终致使心力衰竭,甚至死亡[1]。尽管有关PAH的发病机制目前尚不完全清楚,但近20年来研究表明:多种致病因素作用于肺血管,引起肺血管损伤,造成血管收缩或增殖与血管舒张或抗增殖之间的细胞因子失衡,肺小动脉重塑,肺小动脉闭塞,最后导致PAH。目前已经明确内皮素、一氧化氮和前列环素的失衡是参与PAH形成的重要原因,针对上述三个因子合成和代谢途径开发的药物成为当今PAH治疗的靶向药物,还有一些针PAH对其他发病途径的药物也在研发之中,这些药物的应用旨在纠正肺血管细胞因子的失衡,阻抑重塑,从而延迟或逆转肺小动脉的闭塞,降低肺血管阻力[2-3]。靶向药物与原有的传统治疗药物联合应用,极大丰富了PAH药物治疗手段,使PAH患者运动耐量、生活质量和生存率得到明显改善,PAH不再是无药可治的“绝症”。

自20世纪90年代初开展有关静脉依前列醇治疗PAH的临床研究以来,全球已完成21个有关靶向药物的临床研究,总共入选3140例PAH患者,为靶向药物的临床应用提供了可靠的依据[4]。传统的治疗对严重的PAH几乎束手无策,而静脉依前列醇使更多患者延长生存期,并且有机会等待心肺移植。Mc Langhlin等[5]随访162例应用依前列醇的PAH患者,平均随访36.3个月。依前列醇治疗的患者中1年、2年和3年生存率分别为87.8%,76.3%和62.8%,明显高于对照组的58.9%,46.3%和35.4%。Barst等[6]一项纳入81例严重PAH患者的前瞻性、随机、开放、对照试验中,依前列醇治疗12周后6 min步行距离(6MWD)增加32 m,肺动脉平均压(mPAP)降低8%,肺血管阻力(PVR)降低21%;而常规治疗组6MWD减少15m,mPAP增加3%,PVR增加9%。且常规组有8例在试验期间死亡,而依前列醇组无一例死亡。这些研究均表明依前列醇可改善PAH患者的运动耐量、血流动力学和预后。由于依前列醇半衰期极短,只能通过皮下植入微型静脉泵持续给药,给患者日常用药带来不便。为克服与持续静脉给药有关的问题,随后研发出各种供皮下、吸人和口服给药的前列腺素类药物如伊洛前列素(Iloprost)、曲前列素(Treprostinil)和贝前列素(Beraprost),其中伊洛前列素是雾化吸入,曲前列素皮下、静脉和吸入均可,而贝前列素是口服剂型,研究表明这些药物不同程度地改善PAH患者的临床症状、呼吸困难指数、运动耐量和血流动力学指标[7,8]

目前有3种不同的内皮素受体拮抗剂(ERA)获准用于PAH。内皮素A受体(ETA)/内皮素B受体(ETB)拮抗剂波生坦(bosentan)和选择性ETA拮抗剂sitaxentan和ambrisentan。多个临床研究表明ERA可以改善血流动力学和运动能力,延缓临床恶化时间[9-11],3个药物对血流动力学和6分钟行走距离的改善似乎相似,1年存活率都在95%左右。目前尚没有充分的证据表明哪个疗效更优,不过2010年sitaxentan因导致严重肝功能损害被禁止应用,因此ERA潜在的肝脏损害和水肿等不良反应值得临床医生关注。

Sildenafil(西地那非)是一种特异性5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂,以往用于治疗男性勃起功能障碍。Galie等[13]报道口服西地那非(20、40、80 mg)治疗PAH的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究(SUPER-1),入选NYHA心功能分级为Ⅱ级或Ⅲ级的PAH患者259例,结果表明西地那非可以增加6MWD,改善血流动力学,且与剂量增加无明显相关。

以上是目前已经发表的一些重要的有关靶向药物治疗PAH的临床试验结果,从这些研究结果来看,三类靶向药物均能增加PAH患者的6MWD、改善血流动力学指标、降低Borg呼吸困难指数,部分临床研究结果还提示靶向药物可以延长临床恶化时间,提高生存率。尽管这些临床研究还存在一些不足之处,但显示了靶向药物良好的近期疗效,靶向药物治疗为PAH患者开启了希望之门。

PAH患者的治疗目标包括缓解症状,增加活动耐量,改善血流动力学指标,增加心排出量,延缓病变进展,延长患者生存期,而后者尤为重要。由于PAH患病率较低,病情往往呈进展性,且生存期较短,目前发表的有关靶向药物治疗PAH的效果和安全性的结果大多数来源于病例数相对较少、短期(12~24周)治疗的临床研究,只有极少数临床研究采用前瞻性、对照研究设计方案观察了靶向药物治疗PAH的长期临床效果,因而,支持靶向药物治疗PAH的长期疗效的有益证据有限的,多数数据基本上是来自观察性、无对照的临床研究,此类研究通常采用事后分析、亚组比较和历史对照[14-15]

多数PAH患者尽管经过靶向药物治疗仍然有症状,生活质量未达到最佳状态,血液动力学指标仍不正常,肺动脉压力仅降低10%至20%。最近一项纳入16项有关靶向药物治疗PAH随机试验的荟萃分析发现:(1)全因死亡率呈非显著性下降;(2)6MWD增加42.6m,显示运动能力显著改善;(3)呼吸困难状态至少改善一个功能级别[16]。值得注意的是,除外一项研究外,其他全部研究治疗期均持续8~16周,且无一项临床研究具备生存受益的检验效能。Galie等[4]对20多项短期随机对照临床试验进行了meta分析,结果表明现行的PAH治疗使死亡率减少了43%。

目前针对PAH靶向药物治疗的长期观察性研究主要包括几种设计:(1)单中心回顾性研究;(2)以往短期多中心对照试验的前瞻性延展试验;(3)综合几个长期临床试验的数据进行事后亚组分析。长期观察性研究结果显示,靶向药物治疗时代PAH患者生存率好于传统治疗时代。然而几乎所有的这些长期观察性研究中都允许增加其他PAH的治疗,因此,在这些短期临床试验的扩展期观察的生存率并不纯粹来自于起初短期安慰剂对照试验的原始研究的治疗。而且值得注意的是,大多数长期研究仅仅采集了那些可以在试验后期仍然参加评估的患者数据。因此,这些“观察的病例”数据存在偏倚,更偏向于对药物治疗反应较好的人群,所以必须谨慎解读,因为这些数据可能更偏向于支持这些药物研究。因此要获得确切的靶向药物长期治疗证据还需要进行随机、对照的长期试验,最好是有联合的临床结局终点和/或以目标为导向的研究设计的临床试验。最近有几个这样的研究已完成或当前正在进行中,这些研究将比较长期(一线单药治疗、联合治疗)的效果,由此深化我们对这种PAH药物治疗长期获益的认识。

近年来针对PAH多种发病机制及其不同环节开发出了或正在研制某些靶向治疗药物,与原有的传统治疗联合应用,极大丰富了PAH的药物治疗手段。根据已阐明的PAH发病机制,联合应用针对不同治疗靶点的药物,将成为PAH 更为有效的治疗选择。一些药物如PDE5抑制剂可以提高和延长其它药物如前列环素的作用。联合治疗的目的在于充分发挥各种药物的作用,最大程度降低不良反应的发生。目前的联合用药方案往往从伊洛前列素、西地那非及波生坦中任意选择2种或3种联合,多数专家推荐PDE5抑制剂和波生坦的联合,用于患者长期治疗。对于急性右心衰竭和严重心力衰竭的患者,可以考虑短期联合伊洛前列素和PDE5抑制剂,但是这个方案不适合长期应用。临床医师在应用靶向药物时应密切随访和定期评估治疗效果及不良反应,当疗效不佳时及时调整治疗方案,使患者病情能够明显好转,并维持在较为稳定的状态[17]

靶向药物的研发和临床应用终于使PAH走出了“无药可治”的困境,从上世纪九十年代初期依前列醇进入临床以来,靶向药物在临床应用已近20年,不管是循证医学研究的结果还是多个PAH登记注册研究的结果均表明,与传统治疗时代相比,靶向药物治疗时代PAH患者的生存率明显提高了。这足以肯定靶向药物在PAH治疗中的价值。不过目前大多数靶向药物的临床研究均是观察短期疗效和安全性,且以活动耐量的改善为主要终点,而长期应用的效果和安全性如何以及对患者生存预后的影响尚缺乏令人信服的循证医学证据。

PAH包括多种亚类,如特发性、结缔组织病相关性、先心病相关性等。目前有关靶向药物的临床研究大多以特发性PAH和结缔组织病相关性PAH患者为研究对象,因此欧美指南中把特发性和结缔组织病相关性PAH作为靶向药物的强适应证。而先心病相关性PAH和慢性血栓栓塞性PAH应用靶向药物的长期效果需要更多循证医学的证据。

我国PAH的研究相对滞后,近年来随着政府部门以及临床专家的重视,我国PAH的基础研究以及临床诊治水平都有了长足的进步。近5年来靶向药物也逐渐进入我国,我国临床医生正在不断地积累靶向药物治疗的经验。但遗憾的是这些靶向药物价格昂贵,且不在社会医疗保险报销范围,因此只有为数不多的患者能够接受靶向药物治疗,而其中多数患者不能长时间应用。这使得我国临床医生在制定PAH治疗方案时更多考虑的是医药费用问题,而难以遵循指南规范用药。因此应积极呼吁政府相关部门将PAH靶向药物纳入社会医保报销范围,以便让更多患者受益。

参 考 文 献

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熊长明
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简介:熊长明,男,1966年出生,江西丰城人,医学博士,现任中国医学科学院 中国协和医科大学阜外心血管病医
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