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单片复方制剂降压治疗中国专家共识
作者:王继光[1] 
单位:上海交通大学医学院附属瑞金医院[1]  
文章号:W081727  
2012/9/5 15:23:10    
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与单药治疗或传统的阶梯治疗、序贯治疗等方法相比,近年来出现的各种组方简单(通常使用两种指南推荐的降压药物)的单片复方制剂可更有效地控制血压。多个高血压指南均建议使用这些单片复方制剂。现阶段,一方面,我国高血压的控制率仍较低,另一方面,单片复方制剂在降压药中的使用比例却不高。因此,中华医学会心血管病分会组织了有关单片复方制剂降压治疗的学术讨论,并制定本共识文件,系统分析使用单片复方制剂降压治疗的必要性和有效性,并提出明确的治疗建议。
    2002年全国营养与健康调查显示,18岁以上成人高血压(血压≥140/90 mm Hg,1 mm Hg=0.133 kPa)患病率为18.8%,知晓率为30.2%,治疗率为24.7%,控制率为6.1%,知道患有高血压者的治疗率为81.8%,接受治疗的高血压患者控制率为24.4%[1]。与1991年第三次全国高血压调查相比,高血压患病率明显升高(+6.9%),知晓率略有上升(+3.6%),高血压患者治疗率也明显升高(+36.3%),但接受治疗的高血压患者的控制率则没有明显变化(+1.9%)[2]。在这一时期内还进行了许多区域或跨区域的高血压患病、知晓、治疗情况的调查研究,具体数字因调查对象入选条件不同而有些差别,但总体情况十分相似,即患病率高,知晓率低,知晓后治疗率较高,但控制率极低。 365医学网 转载请注明
    在医院就诊的高血压患者的控制率与上述人群调查结果相似。2009年在全国22个城市的93家三级医院的心内科、肾内科、内分泌科门诊进行的18岁以上高血压患者管理现状调查结果显示,在5086例高血压患者中,按照糖尿病和肾病患者血压≤130/80 mm Hg,其他患者血压≤140/90 mm Hg的标准,血压达标率为30.6%[3]。所有被调查的患者平均服用1.73种降压药物,其中54.1%患者联合应用两种或两种以上降压药物[3]。和1999年在全国8个城市的18家医院(三级医院10家,二级医院6家,一级医院2家)就诊的35岁以上患者进行的调查相比,高血压的控制率没有明显变化(1999年为33.3%)[4]。 365医学网 转载请注明
    仔细分析过去二十年我国高血压控制情况无明显改善的原因,既有疾病本身的变化,也有疾病管理方面的问题。随着我国经济的快速发展和人口的老龄化,高血压患者伴有糖尿病、高血脂症、肥胖等代谢性疾病的比例明显升高;老年高血压患者的比例明显升高,这些因素使得高血压的管理更加复杂和困难。尽管高血压管理水平与治疗率均有提高,有效而且安全的降压药物明显增加,但这些有利条件并未能有效地改善高血压的控制情况。为了更有效地控制血压,可以采取两种措施,一是增加药物的剂量,二是增加药物的种类,即进行联合治疗。增加药物的剂量,可以在一部分患者中增加降压疗效,达到治疗目标,但也会有患者出现明显的不良反应,需要降低剂量,甚至停药。采用两种或两种以上的降压药物进行联合治疗,只要用足药物的剂量,又能够采用合理的联合治疗,特别是使用单片复方制剂,大部分高血压患者的血压能得到有效控制。近年来,已经出现了多种单片复方制剂,各种高血压防治指南也建议使用单片复方制剂,以期进一步提高达标率。在我国,这种组方简单(通常使用两种指南推荐的降压药物)的复方制剂仍很少使用,在降压药物中使用的比例并不高[3]。因此,中华医学会心血管病分会组织了有关单片复方制剂降压治疗的学术讨论,并制定本共识文件,系统分析使用单片复方制剂降压治疗的必要性和有效性,并提出明确的治疗建议。 365医学网 转载请注明
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1 单片复方制剂降压治疗的必要性 365医学网 转载请注明
    复方制剂的出现是高血压治疗学的需求,而不是制剂学的需求;是治疗学的发展,而不是制剂学的发展;是高血压治疗理念的发展,而不是颠覆;是高血压治疗学半个多世纪发展的客观要求与必然选择。在影响血压的各个方面,包括血管、血液容量和神经内分泌调节系统,都已经开发了安全有效的降压药物,包括噻嗪类利尿剂、β受体阻断剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)与血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blockers,ARB)等5大类指南推荐使用的降压药物[5]。这些降压药物在许多大规模临床试验中进行过安全性与有效性的验证,不仅可以有效地控制血压,还可有效地保护靶器官,预防心脑血管并发症。它们各具特点,相辅相成,又可联合使用,适用于各种类型的高血压患者。联合使用这些降压药物特别是使用单片复方制剂可实现以下目标:降压作用更强,器官保护作用更多,预防心脑血管并发症效果更好,而不良反应和副作用更少、更轻微。 365医学网 转载请注明
    研制或使用单片复方制剂的根本目的是提高联合降压治疗水平。目前在临床上,在降压药物种类较多的情况下,既有联合治疗使用不足、不及时的问题,更有使用不合理的问题。单片复方制剂经历了不同的发展阶段。早期因为组分药物较少,曾把噻嗪类利尿剂与神经节抑制剂或β受体阻断剂等作用于交感神经系统的药物联合制成复方制剂,并在包括我国在内的许多国家广泛使用。但在最近二十多年中,在数十万高血压患者中进行的各种不同联合治疗方案的对比研究显示,在不同联合治疗方案之间,降压作用相似,但预防心脑血管并发症的作用则有较大差别,甚至安全性也存在严重问题。比较突出的例子有两个,一个是曾经非常普遍使用的噻嗪类利尿剂与β受体阻断剂联合治疗方案,尽管具有明显的降压作用,但既不能像ACEI与钙拮抗剂联合那样有效预防心脑血管并发症,反而增加了新发糖尿病的风险[6],因此,这一曾经普遍使用的联合治疗方案已经不再推荐选择 [5];相似的是,许多学者曾坚信,如果把ACEI与ARB联合使用,完全阻断血管紧张素系统,可更有效地治疗心血管疾病,但临床试验最终证实,这一联合治疗方案既不能更有效地控制血压,也不能更有效地预防心脑血管并发症的发生,相反,还存在严重的安全问题,明显增加肾功能不全的风险[7]。这些事实都凸显了根据临床试验证据确定联合治疗方案并进一步研制成单片复方制剂的必要性,只有这样,才可以避免许多不合理的联合治疗方案。 365医学网 转载请注明
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2单片复方制剂降压治疗的有效性与安全性 365医学网 转载请注明
2.1 降压作用 365医学网 转载请注明
    降压药物最直接的、医生可观察到的作用是血压的变化。把血压降低到达标水平是保证降压获益的根本。目前在我国进入临床应用的各种新型单片复方制剂是在临床试验基础上所组成的治疗方案,它们在控制血压方面的有效性大多已在欧美国家进行过普遍的验证,并在我国进一步进行了较大样本的降压疗效的临床观察。临床试验结果显示,这些新型的单片复方制剂与单药治疗相比可以更加有效地控制血压,大幅度提高降压治疗的达标率。比如,在中国人群中进行的一项较大样本(n=1394)随机双盲对照研究中,缬沙坦80 mg单药治疗不达标的高血压患者随机分为两组,一组继续接受缬沙坦单药治疗,80 mg(n=273)或160 mg(n=267),另一组换用缬沙坦80 mg/氨氯地平5 mg单片复方制剂(n=274);氨氯地平5 mg单药治疗不达标的患者也随机分为两组,一组继续接受氨氯地平5 mg单药治疗(n=290),另一组换用缬沙坦80 mg/氨氯地平5 mg单片复方制剂(n=290)。结果显示,缬沙坦80 mg/氨氯地平5 mg单片复方制剂组降压治疗的达标率明显高于缬沙坦80 mg(71.2% 比46.2%,P<0.01)或氨氯地平5 mg单药治疗组(71.0%比58.6%,P=0.001)[8]。 365医学网 转载请注明
    上述临床试验结果充分证实了单片复方制剂与单药治疗相比在控制血压方面的优势,但还不足以说明单片复方制剂一定优于医生自己实施的自由联合治疗方案。要确定这种现象,还需要在我国高血压人群中进行单片复方制剂与自由联合治疗的随机对照试验。在欧美国家,已经完成了一些这样的临床试验[9-13]。在一项随机对照临床试验中(n=533),高血压患者随机分为低剂量单片复方制剂组(n=180)、单药序贯治疗组(n=176)与阶梯治疗组(n=177)。在9月的治疗随访期间,单片复方制剂组有62%患者的血压达到了<140/90 mm Hg的治疗目标,明显高于单药序贯治疗组(49%;P=0.02)或阶梯治疗组(47%;P=0.05)[9]。在一项较小规模的单片复方制剂(氯沙坦∕氢氯噻嗪,n=60)与阶梯治疗(氢氯噻嗪+阿替洛尔,n=61)对比试验中,经18周治疗,单片复方制剂组比阶梯治疗组能更有效降低了患者诊室收缩压(3.9 mm Hg)以及24 h动态血压监测的24 h平均收缩压(2.4 mm Hg)、白天收缩压(2.2 mm Hg)和夜间收缩压(2.9 mm Hg)。单片复方制剂治疗组主要研究终点,即白天收缩压≤130 mm Hg的比例,明显高于阶梯治疗组(63.5%比37.5%;P=0.008)[10]。在最近发表的一项组群随机对照试验中,其中来自27个诊所的1246例高血压患者随机进入指南推荐的自由联合治疗组,另外18个诊所的802例高血压患者进入起始单片复方制剂组。在6月的随访期间,单片复方制剂组收缩压、舒张压平均下降幅度明显大于自由联合治疗组(5.2/2.2 mm Hg;P≤0.03),单片复方制剂组降压治疗达标率也明显高于自由联合治疗组(64.7%比52.7%;P=0.03)[11]。在另一项纳入812例血压尚未控制患者的研究中,412例接受以缬沙坦为基础的单片复方制剂治疗[缬沙坦/氨氯地平(n=209)或缬沙坦/氢氯噻嗪(n=205)],398例患者接受以ARB为基础的自由联合治疗[ARB联合钙拮抗剂(n=200)或ARB联合氢氯噻嗪(n=198)]。治疗6月后,单片复方制剂组降压治疗达标率明显高于自由联合治疗组(69.1%比59.2%,P=0.01)[12]。一项包含4项非随机临床研究与5项随机对照研究的荟萃分析结果显示,单片复方制剂与自由联合治疗相比,血压降得更多(10.1/3.1 mm Hg),但这一差别未达到统计学意义[13]。虽然这类研究不多,但结果非常肯定,单片复方制剂与自由联合治疗相比,可更有效地提高降压治疗的达标率。 365医学网 转载请注明
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2.2 保护靶器官,预防心脑血管并发症 365医学网 转载请注明
    单片复方制剂可更有效控制血压,理应更有效保护靶器官,预防心脑血管并发症,但在这方面还没有单片复方制剂与自由联合降压治疗直接对比的临床试验。试验设计比较接近的只有在糖尿病患者中进行的大样本强化降压与强化降糖治疗对2型糖尿病高危患者血管疾病预防作用的析因随机研究(the action in diabetes and vascular disease--preterax and diamicron MR controlled evaluation,ADVANCE),该研究将11 740例2型糖尿病患者随机分配进入培哚普利/吲达帕胺单片复方制剂组或相应安慰剂对照组,两组均不限制使用除噻嗪类利尿剂和ACEI(可使用最大剂量4 mg的培哚普利)以外的降压药物,因此该试验可看作单片复方制剂与常规降压治疗的对比研究[14]。在平均4.3年治疗随访期间,单片复方制剂组与安慰剂组相比,进一步降低了血压(5.6/2.2 mm Hg),同时也明显降低了包括所有心血管事件、心血管死亡率、冠状动脉性心脏病(冠心病)事件、心脏事件等主要心血管终点事件的风险。在ADVANCE研究中,大约1/3的研究对象来自中国,因此,也可以把ADVANCE研究看作是在中国人群中进行的单片复方制剂降压治疗临床试验。 365医学网 转载请注明
    许多研究探讨了单片复方制剂与单药治疗相比在器官保护方面的优势。在较早进行的一项培哚普利与吲达帕胺单片复方制剂(n=204)与阿替洛尔单药治疗(n=202)对比试验中,经12月治疗,两组舒张压下降幅度相似,但联合治疗能更有效地降低收缩压(—6.0 mm Hg)和脉压。另外,单片联合治疗与阿替洛尔单药治疗相比,对主动脉脉搏波传导速度的影响相似,但单片联合治疗明显降低了主动脉、颈总动脉的反射波增强指数[15]。 365医学网 转载请注明
    目前,大多数高血压防治指南推荐ACEI或ARB与利尿剂或钙拮抗剂联合,属优先推荐的联合治疗方案。临床上正在应用的大部分复方制剂也都属于这两种情况。尽管这些联合治疗方案都曾以自由联合方式进行过多项临床研究,它们也都具有良好的降压作用,但仍有两个重要的科学问题需要回答。一是肾素系统抑制药物和利尿剂或钙拮抗剂联合差别是否有统计学意义?在这方面,临床试验证据主要来自收缩期高血压患者联合治疗避免心血管事件研究(avoiding cardiovascular events through combination therapy in patients living with systolic hypertension,ACCOMPLISH ),该研究共随机入选11 506例高血压患者,分别进入贝那普利/氨氯地平或贝那普利/氢氯噻嗪单片复方制剂组。在平均36月治疗随访期间,两组平均血压水平相似(氨氯地平组略低,-0.9/-1.1 mm Hg),但氨氯地平组心脑血管并发症的风险比氢氯噻嗪组低19.6%,肾脏事件的终点也有明显差别,氨氯地平组明显降低了肾脏事件发生率(48%;P<0.01)[16]。在另一项较小规模(n=124)的以核磁共振诊断的左心室肥厚为主要研究目标的临床试验中,氨氯地平与贝那普利单片复方制剂在预防左心室肥厚方面也比氢氯噻嗪与贝那普利复方制剂有明显优势,在经过52周治疗后,氨氯地平组左心室质量指数多下降了3.36g/m²[17]。在这些试验中,所观察到的有关并发症和靶器官保护的差别的机制尚不清楚。尽管在这些研究中,治疗期间的平均血压水平相似,24 h动态血压水平也可能没有明显差别,但仍不能完全排除两种单片复方制剂在控制血压方面的差别,如血压的变异性、中心动脉压水平等时相和位置方面的差异。ARB奥美沙坦与钙拮抗剂阿折地平或氢氯噻嗪联合(非单片)对比研究中,经过24周治疗后,两组肱动脉血压差别较小,但阿折地平与奥美沙坦联合治疗显著降低了主动脉脉搏波传导速度、中心动脉收缩压以及主动脉反射波增强指数。结果说明,这两种作用于血管的药物联合能更有效地改善大动脉血管的弹性功能,降低中心动脉收缩压[18]。 365医学网 转载请注明
    单片复方制剂降压治疗的第二个重要问题是,ARB与ACEI这样两种作用靶点不同的肾素系统  抑制药物在与利尿剂或钙拮抗剂联合时,是否具有相似的器官保护作用还不明确。目前,尚缺乏直接对比这两种药物的临床试验。因此,在ADVANCE[14]和ACCOMPLISH[17]试验中,ACEI与利尿剂或钙拮抗剂的单片复方制剂的试验证据对ACEI有重要的借鉴意义。ARB与这些药物联合治疗的临床试验证据主要来自自由联合试验,例如氯沙坦高血压患者生存研究(losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study,LIFE)中氯沙坦与氢氯噻嗪[19]、缬沙坦长期抗高血压治疗评估研究(valsartan antihypertensive long-term use evaluation, VALUE)中缬沙坦与氢氯噻嗪等[20]。ARB类药物因其良好的耐受性可能更适合组成固定剂量的单片复方制剂,应用于降压治疗。因此,需进行更多、更大样本的临床试验研究,以探讨其在控制血压、保护靶器官、预防心脑血管并发症等方面的优势。 365医学网 转载请注明
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2.3 不良反应与副作用 365医学网 转载请注明
    降压治疗需要长期甚至终生坚持,一个降压治疗方案的有效性还取决于其耐受性,即患者是否能够长期坚持使用。正如上述,把不同作用机制的药物联合起来使用,在增加其有效性的同时,理论上还应相互抵消组分药物各自的不良反应。比如,当把肾素系统抑制药物与噻嗪类利尿剂联合使用时,更有利于维持血钾水平,不出现低钾血症或高钾血症;相似的是,把肾素系统抑制药与钙拮抗剂联合使用时,可减少使用钙拮抗剂时最常见的脚踝部水肿的不良反应[21]。在联合使用情况下,将其中一个药物的剂量用得更大,可能不出现严重的不良反应。这方面已经有较多的临床试验证据。除了上述两种情况外,还有一个典型的例子,即氯沙坦与氢氯噻嗪联合使用时,前者可有效缓解后者所带来的血尿酸升高[22]。 365医学网 转载请注明
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3 单片复方制剂降压治疗的其他优势 365医学网 转载请注明
    单片复方制剂降压治疗是把两种降压药物放在一片药物中使用,使联合降压治疗更方便、更可靠、更有保证,是这种治疗方法比自由联合治疗能够更有效控制血压的原因之一。 使用单片复方制剂与二种药各用相比较,可能对高血压患者有一定的心理减负作用。精神紧张是导致血压升高的原因之一,许多高血压患者存在精神心理方面的问题。使用单片复方制剂降压治疗有利于缓解这些患者的精神心理压力,有利于高血压的控制。 365医学网 转载请注明
如果方案设计得当,单片复方制剂比自由联合治疗还可以有更好的价值—效应关系,减少医疗费用。其直接获益主要来自单片药物比使用两个组分药物的价格更低。另外,也可以更早达到治疗目标、更少门诊随访观察、更多保护靶器官、更多预防心脑血管并发症,从而节省医疗开支。在最近发表的一项中国文献分析研究中,采用成本最小分析法比较缬沙坦/氨氯地平单片复方制剂和缬沙坦与氨氯地平自由联合用药治疗高血压的药物经济学特性,结果显示,缬沙坦/氨氯地平单片复方制剂的成本低于自由联合治疗[23]。 365医学网 转载请注明
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4 单片复方制剂的局限性 365医学网 转载请注明
    单片复方制剂也有一定的局限性,最为突出的一点是其灵活性较差,调整剂量不方便。另外,如果不能很好地将单片复方制剂的信息提供给医生和患者,也可能造成患者在使用单片复方制剂的同时,不合理地加用复方制剂中的组分药物,比如,在使用含噻嗪类利尿剂复方的基础上进一步加用噻嗪类利尿剂,这样有可能因使用较大剂量的噻嗪类利尿剂出现较严重的不良反应。因此,在推广使用复方降压药物时,应提供准确、全面的信息,让医生和患者既了解复方制剂的组成药物,也了解这些组分药物的剂量。在基层推广使用这些药物时,应更加注意这一点。 365医学网 转载请注明
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5 治疗建议 365医学网 转载请注明
(1)主要高血压防治指南中有关联合降压治疗的建议大致是合适的,但应更积极地建议和推荐并更多、更及时、更普遍地使用单片复方制剂。 365医学网 转载请注明
(2)新诊断的2级以上高血压患者(收缩压≥160 mm Hg,或舒张压≥100 mm Hg),可在起始治疗时即使用单片复方制剂。目前正在接受降压药物治疗但尚未使用单片复方制剂者,可根据患者血压水平换用或加用复方降压药物。血压水平在140~159/90~99 mm Hg的1级高血压患者,可直接换用单片复方制剂;而血压水平在160/100 mm Hg以上的2级或2级以上的高血压患者,也可选择在单药治疗的基础上加用合适的复方降压药物。 365医学网 转载请注明
(3)应根据患者病情选择复方降压药物的种类,这时既要考虑到患者的血压升高的类型,也要充分考虑患者的合并症等情况。已经接受降压治疗的患者,治疗过程中出现过的各种不良反应是选择复方降压药物的重要依据,比如,服用ACEI出现过咳嗽的患者,应选择ARB复方制剂;使用钙拮抗剂出现脚踝部水肿的患者,则应选择利尿剂组成的复方制剂;相反,如果有痛风、肌酐较高或有明显低血钾倾向,则应尽可能避免选择噻嗪类利尿剂所组成的复方制剂。 365医学网 转载请注明
(4)在使用单片复方制剂后血压仍不能控制时,可以选择增加复方制剂的剂量,也可以加用第三种降压药物,即把肾素系统抑制药物、钙拮抗剂与噻嗪类利尿剂三种药物联合起来使用。这三类药物所组成的三组分复方制剂在欧美国家已进入临床应用。我国是否需要这样的三药复方制剂仍需要进行更多的研究工作。 365医学网 转载请注明
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参考文献 365医学网 转载请注明
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王继光
单位:上海交通大学医学院附属瑞金医院
简介: 王继光,男,医学博士,教授。现任上海交通大学医学院附属瑞金医院上海市高血压研究所所长、临床试
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