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脂联素在冠心病合并糖尿病中的研究进展
作者:李晓燕[1] 
单位:济南军区总医院[1]  
文章号:W082161  
2012-9-28 16:12:09    
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肥胖患者冠心病的发病率较高,其原因是肥胖者对胰岛素敏感性降低,加之高热量饮食,体内血糖消耗少,多余的糖转化为脂肪贮存在体内,脂肪组织不单纯是简单地作为燃料储存库,更是一种重要的内分泌器官,脂肪细胞分泌一系列具有生物活性的蛋白入血,这些分泌蛋白总称为脂肪细胞因子,其中包括脂联素(adiponectin,APN),冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、糖尿病、高血压等疾病患者血浆脂联素(adiponectin,APN)水平明显降低,在动脉粥样硬化的发生、发展过程中起着重要的作用。
    肥胖患者冠心病的发病率较高,其原因是肥胖者对胰岛素敏感性降低,加之高热量饮食,体内血糖消耗少,多余的糖转化为脂肪贮存在体内,脂肪组织不单纯是简单地作为燃料储存库,更是一种重要的内分泌器官,脂肪细胞分泌一系列具有生物活性的蛋白入血,这些分泌蛋白总称为脂肪细胞因子,其中包括脂联素(adiponectin,APN),冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、糖尿病、高血压等疾病患者血浆脂联素(adiponectin,APN)水平明显降低,在动脉粥样硬化的发生、发展过程中起着重要的作用。 365医学网 转载请注明
1 脂联素发现与命名 365医学网 转载请注明
    1995年Scherer等从小鼠脂肪组织中发现一种新因子,称为脂肪细胞补体相关蛋白(Acrp30)。1996年Maeda等分离出人的APN基因(apM1) ,人的apM1基因只在脂肪细胞内特异表达。同年Nakano等利用明胶亲和层析技术在人血浆中提纯得到一种新的血浆蛋白,并证明该蛋白由apMl基因编码;并证实人APN与鼠Acrp30具有83%的同源性。1999 年Arita等将其命名为APN,并建立了可测定人血浆中apM1产物浓度的方法。人APN分子由244个氨基酸残基组成。由脂肪细胞分泌入血的脂联素主要有3种形式: 三聚体、低分子量六聚体和高分子量复合物( 12- 18聚体)。目前认为, 高分子量APN水平与冠心病的相关性较总APN水平更强。两性间APN水平的差异主要在于高分子量复合体。除以上APN复合物形式外, 人们通过体外重组获得的APN羧基端的137个氨基酸的球型APN分子同样具有调节糖脂代谢及血管保护作用, 具有潜在的药用价值。 365医学网 转载请注明
    Yamauchi等应用分子克隆技术已克隆出的脂联素受体( adiponectin recepter,AdipoR)有AdipoR1和AdipoR2两种, 前者在骨骼肌中表达丰富, 后者主要存在于肝细胞中, 但两者在心肌细胞和内皮细胞上均有表达。目前发现的与AdipoR相互作用的衔接蛋白包括含pH 域磷酸酪氨酸结合域和亮氨酸拉链基元1(APPL1)、APPL2、蛋白激酶CK2、内质网蛋白46(ERp46) 等。APPL1与细胞增生和凋亡有关,它可直接与AdipoR1和AdipoR2胞内的N末端相互作用进行信号传递。APPL2 与AdiopR1 和AdiopR2 均可结合, 但与受体结合后却起负调节作用, 其过度表达可妨碍APPL1与AdipoR的相互作用。抑制APPL2可显著提高APN刺激下的脂肪酸氧化及葡萄糖摄取。由此可见, APPL1与APPL2的相互作用对于维持APN分子信号传递的平衡有一定的意义。蛋白激酶CK2也可与AdipoR1的N末端相互作用而参与APN信号的传递, 由于CK2同样参与瘦素、胰岛素等细胞因子及激素的信号传递, 故推断CK2可能参与胰岛素、APN信号通路的交互作用。ERp46亦可与AdipoR1受体N 末端1~ 70的氨基酸残基相互作用而参与脂联素的信号转导。 365医学网 转载请注明
2 脂联素的生物学作用 365医学网 转载请注明
    目前APN的生物学作用主要涉及以下几个方面:(1)抗炎、抗动脉粥样硬化作用。APN通过至少以下两种机制参与终止炎症反应:抑制成熟巨噬细胞功能和抑制粒—单系祖细胞系的生长。APN能调节和抑制动脉硬化的慢性炎症过程,且与冠状动脉狭窄程度和病变的稳定性显著相关。(2)改善胰岛素抵抗及糖代谢的影响。(3)抗血栓形成作用。Kato等最新研究发现,APN基因敲除的小鼠,APN缺乏可促使血小板聚集,表明APN对血栓形成有抑制作用。(4)对造血及免疫系统作用。 365医学网 转载请注明
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3 脂联素与冠状动脉粥样硬化性心脏病 365医学网 转载请注明
    实验表明,发现APN可通过PI3K途径直接刺激内皮细胞产生一氧化氮,从而促进血管舒张;它还可以通过刺激环氧化物酶-2增加前列腺素综合物从而可以轻微地减少心肌的梗死范围。Nakamura等检测了123名冠状动脉疾病(CAD)患者及17名正常对照者血清APN浓度,发现CAD组血清APN浓度明显低于正常对照组,急性冠状动脉综合征(ACS) 组明显低于稳定型心绞痛(SAP)组及正常对照组,而且在ACS患者中,APN下降水平与冠状动脉狭窄程度存在一定相关性。有报道急性心肌梗死(AMI)的早期,肉芽形成阶段,APN分布于病灶的间质组织、存活心肌细胞四周,而在瘢痕组织中未发现,而且在AMI患者中血清APN水平存在动态变化。上述研究表明,冠心病患者血清APN水平较对照组明显降低,并且随着冠状动脉病变支数增加,血清APN水平呈现下降趋势,受累的血管越广泛,血清APN水平越低。同时APN在AMI发病和早期恢复中可能起到抗炎、保护血管内皮细胞作用并参与心肌梗死后的心室重构。由此可见APN的水平与CAD的类型有关,可以预测CAD的病变程度。 365医学网 转载请注明
    动脉粥样硬化是一种慢性炎性反应性疾病,特点是受累动脉的病变从内膜开始,先后有多种病变合并存在。研究表明,APN可以通过多种途径影响内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞的生物活性。Takemura等进一步证明,将培养的巨噬细胞用APN处理后,炎症反应可明显减轻生理浓度的APN可阻止黏附分子的表达,抑制TNF-α诱导的核因子-κB(nuclearfactorkappaB,NF-KB)的激活。APN也抑制巨噬细胞A型清道夫受体的表达,使脂质吸收明显减少,阻止了泡沫细胞的形成,APN能减少生长因子和成纤维细胞因子介导的平滑肌细胞的DNA合成,并竞争性结合血小板源生长因子-BB受体,从而阻止平滑肌细胞的迁移和增殖。因此APN能调节和抑制动脉硬化的慢性炎症过程,且与冠状动脉狭窄程度和病变的稳定性显著相关。Dekker等研究发现,较高的脂联素水平对代谢和心血管病有保护作用,可以降低女性患非致死性心血管病的风险。脂联素还可通过增强内皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性,使一氧化氮(NO)生成增加来抑制氧化应激,从而起到保护血管内皮的作用。 365医学网 转载请注明
    APN与多种心血管危险因素相关。高血压是APN的主要危险因素之一,随着血压明显下降,APN水平显著提高。血脂异常是动脉粥样硬化的独立危险因素,APN与总胆固醇、低密度脂蛋白等呈负相关,与高密度脂蛋白正相关。女性血浆APN高于男性,原因是雄激素可降低APN的分泌。男性吸烟者血浆APN水平明显低于未吸烟者。 365医学网 转载请注明
    李晓燕等研究发现,随着冠状动脉病变的逐渐加重,脂联素、CD34+/CD309+血管内皮祖细胞(Ensothelial Progenitor Cells,EPCs)水平均呈下降的趋势,提示动脉粥样硬化的形成,与脂联素和内皮祖细胞外周血水平下降有密切关系;脂联素、CD34+/CD309+EPCs两者之间升高水平正相关,脂联素明显降低状态下,循环内皮祖细胞数目是下降的。 365医学网 转载请注明
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4 脂联素与糖尿病 365医学网 转载请注明
    Yatagai等研究发现,内脏脂肪组织是APN的独立决定因素。脂肪分泌的肿瘤坏死因子α(TNF-α)可以降低肥胖患者体内的酪氨酸活性,而APN可以抑制TNF-α在血浆中的浓度,因此肥胖者体内APN的减少可能是导致胰岛素抵抗(IR)的分子机制之一。卢慧玲等研究发现糖尿病患者血浆APN水平明显低于非糖尿病组,且肥胖糖尿病组低于非肥胖组。在一项样本含量为1792例的日本人的前瞻性研究中,经过多元回归分析发现,APN水平较低的患者(≤6.6 mg/L)发生糖尿病的几率是APN水平较高患者(≥10.6 mg/L)的9.3倍,说明APN是2型糖尿病发病的独立危险因素,APN水平的下降参与了2型糖尿病的发病。梁晓萍等对深圳地区29799例超重和肥胖人群血清APN水平与T2DM(2型糖尿病)的关系研究结果表明,随着腰围和腰臀比的增加,APN水平降低,T2DM的患病率升高。通过一组正常人和胰岛素抵抗综合征患者的空腹血清APN水平研究发现,APN与胰岛素分泌之间存在关联,通过APN在体外对胰岛B细胞分泌功能的影响,发现APN在一定程度上是一种依赖于糖浓度的胰岛素促分泌剂,它通过抑制胰岛在低糖环境下的胰岛素的分泌和促进高糖时的胰岛素分泌,而起到对胰岛B细胞的保护作用。Kharroubi等第一次报道了在人类和鼠的胰岛B细胞中APN受体1(AdipoRl)和APN受体2(AdipoR2)的mRNA的显著表达,与肝中的水平相似,比大脑和肌肉的水平更高。将B细胞暴露于不饱和游离脂肪酸(FFA)的油酸盐中,AdipoR表达是增加的,而暴露于FFA棕榈酸盐中,AdipoR表达则不增加。用APN球形结构域处理胰岛B细胞,可诱导脂蛋白脂酶(1ipoprotein lipase,LPL)的表达,提示这些受体是有功能的。Yamauchi等发现,完整的APN能激活肝脏的腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)和降低肝脏磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶、葡萄糖-6-磷酸酶mRNA的表达。gACRP30是APN的球形单位,gACRP30和完整的APN均能激活肌肉的AMPK。显示gACRP30或完整APN通过使ACC磷酸化失活和降低丙二酰辅酶A含量来刺激脂肪酸的氧化,降低FFA水平,从而改善胰岛素抵抗,AMPK的激活可改善糖代谢及减轻胰岛素抵抗。APN通过降低血脂的含量来提高胰岛素的敏感性。 365医学网 转载请注明
    上述临床研究和基础实验的研究均证实了APN与2型糖尿病密切相关,进一步揭示了APN水平下降引起2型糖尿病发生发展的相关机理。APN在人体血浆中的浓度为5~30 mg/L,约占血浆总蛋白0.01%。在各种IR群体中,几乎均存在APN浓度的下降。 365医学网 转载请注明
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5 脂联素与冠心病合并糖尿病 365医学网 转载请注明
    Hotta等研究表明,2型糖尿病合并冠心病患者血清APN水平较2型糖尿病不伴有冠心病者低,非糖尿病非冠心病患者群最高。另外,在试验鼠中,IR越严重,APN水平减少越明显。Adiponectin基因敲除可促进小鼠动脉粥样硬化的形成,给予携带Adiponectin基因的腺病毒恢复Adiponectin水平可显著阻断此作用,用Adiponectin腺病毒基因治疗载脂蛋白E缺陷小鼠可以防止其动脉粥样硬化的形成。许多研究发现,APN在抑制内皮细胞黏附分子表达、抑制平滑肌细胞增殖与迁移、抑制巨噬细胞向泡沫细胞转化等方面有作用,可能成为抗动脉粥样硬化的保护因子。当内皮细胞的屏障功能受到损伤时,APN在血管壁上沉积,可通过cAMP蛋白激酶A与核因子信号通路调控内皮细胞的炎性反应,APN抑制肿瘤坏死因子α诱导的内皮细胞黏附分子的表达及血管平滑肌细胞的增殖。体外研究还表明,APN可通过抑制单核巨噬细胞中清道夫受体1的表达而抑制脂质的聚集,使巨噬细胞对脂质吞噬减少,不向泡沫细胞转化,从而延缓动脉粥样硬化的发生、发展。低APN水平是冠心病发病的独立危险因素。 365医学网 转载请注明
虽然脂联素水平与冠状动脉粥样硬化关系的流行病学研究结果并不一致,但目前认为,动脉粥样硬化是代谢综合征的一种表现,APN可作用于冠心病发病机制的多环节,其发生、发展与炎症关系密切,脂肪因子的作用越来越受到重视。APN可能参与了机体慢性炎性反应的调节,其与2型糖尿病合并冠心病发病密切相关。 365医学网 转载请注明
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作者简介
李晓燕
单位:济南军区总医院
简介:  李晓燕,女,济南军区总医院心内科主任,主任医师,硕士研究生导师。   全军心血管专业委员会常务
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