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心力衰竭生化标志物
作者:周京敏[1] 
单位:复旦大学附属中山医院[1]  
文章号:W082495  
2012/10/30 16:13:32    
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心力衰竭的发生和发展伴随心肌负荷过重、心肌细胞损伤、凋亡,心肌细胞间质纤维化,以及神经内分泌系统的激活等各种变化。这种变化可以在血清学上表现出来,成为我们了解心衰进程和指导心衰治疗的窗口。因此,心衰时这些血清学的变化被称为心衰生化标志物。

    心力衰竭的发生和发展伴随心肌负荷过重、心肌细胞损伤、凋亡,心肌细胞间质纤维化,以及神经内分泌系统的激活等各种变化。这种变化可以在血清学上表现出来,成为我们了解心衰进程和指导心衰治疗的窗口。因此,心衰时这些血清学的变化被称为心衰生化标志物。 365医学网 转载请注明
    近年,生化标志物的进展为心衰的诊断,病情评估,以及预后判断提供了有用的信息,心衰常用的血清标志物主要是反映心肌负荷、心肌坏死、心肌间质纤维化的指标以及炎症标志物,见表1。 365医学网 转载请注明

心肌负荷

BNPNT-proBNP

肾上腺髓质素,MR-proADM

ST2

心肌细胞坏死

  肌钙蛋白T,肌钙蛋白I

心肌细胞间质重构

前胶原III

炎症

CRP

 肿瘤坏死因子αTNFα

IL1618

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心肌负荷标志物 365医学网 转载请注明
BNP和NT-proBNP 365医学网 转载请注明
    BNP和NT-proBNP是目前最常用和最被公认的指标,AHA/ACC,ESC和中国的心衰指南均肯定了其对心衰诊断的价值。 365医学网 转载请注明
    BNP和NT-proBNP水平的升高反映心肌负荷增加。心肌细胞负荷增加时,如心衰,室壁张力增加,心肌细胞合成pre-proBNP增加,经水解成为proBNP,proBNP再经corin水解成为两个多肽片断,即NT-proBNP和BNP,前者是一个76个氨基酸组成的无活性片断,后者是一个32个氨基酸组成的具有生物学活性的片断。BNP具有扩张血管、排钠利尿,降低肾素-血管紧张素-醛固酮和交感神经系统活性的作用,能代偿性降低心肌的室壁张力。因此,BNP和NT-proBNP的升高可以看做是生理性的代偿性反应,但其升高也成为了评价心肌负荷的可靠指标。 365医学网 转载请注明
    BNP和NT-proBNP测定对呼吸困难患者的鉴别诊断最有帮助。BNP研究(Breathing Not Properly study)和PRIDE研究(The ProBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department)发现BNP,NT-proBNP的测定可显著提高急诊室呼吸困难患者心衰诊断的准确性。在BNP研究中,BNP<100pg/ml提示患者患有心衰的可能性非常小,而BNP>400pg/ml提示患有心衰的可能性大。在PRIDE研究中, NT-proBNP<300pg/ml提示患者心衰可能性非常小,而在年龄<50岁患者,NT-proBNP>450pg/ml或在年龄>50岁患者,NT-proBNP>900pg/ml提示心衰的可能性大。 365医学网 转载请注明
    BNP,NT-proBNP测定和治疗后的变化具有预后意义。REDHOT 研究(Rapid Emergency Department Heart Failure Outpatient Trail)对464例患者研究发现,NBP>200pg/ml的患者90天事件发生率显著高于NBP <200pg/ml的患者。ADHERE(Acute Decompensated Heart Failure)登记研究在48629例急性心衰患者发现,在校正各种基线指标后,入院BNP测定的水平和院内死亡呈线形相关。ICON(International Collaborative of NT-proBNP)研究入选1256例急性失代偿心衰,结果发现NT-proBNP显著增高患者76天内死亡率增加5倍,该研究提出NT-proBNP >5180pg/ml的切点值,可以预测76天内死亡率的增加。Bayés-Genís随访了100例患者院内NT-proBNP水平的变化,结果发现NT-proBNP下降≥50%患者生存率高,而下降≤15%的患者死亡和心衰再住院率高,并且NT-proBNP变化的幅度较单次的入院时测定更具预后价值。目前,一般认为,出院时BNP水平下降>30%,或<250 pg/ml预后较好。 365医学网 转载请注明
    BNP,NT-proBNP测定可以指导并优化慢性心衰患者的药物治疗。在STARS-BNP多中心研究中,220例已接受理想药物治疗的NYHA 心功能II-III级患者随机分组为临床治疗组和BNP组,前者按照心衰治疗处理,后者的目标使BNP<100pg/ml。中位随访时间15个月。结果发现BNP治疗组心衰死亡和心衰住院显著低于临床治疗组 (24% vs. 52%, p < 0.001). (J Am Coll Cardiol, 2007; 49:1733-1739)。在BATTLESCARRED 研究中,364例患者随访3年,结果也发现NT-proBNP测定指导治疗可以减少心衰死亡率。(J Am Coll Cardiol, 2010; 55:53-60) 365医学网 转载请注明
    新近有一对BNP指导慢性心衰治疗的随机对照临床试验的荟萃分析(Arch Intern Med. 2010;170(6):507-514.),纳入了8个研究,共1726个病人,随访时间16个月(3-24)。结果发现,BNP指导治疗组所有原因死亡率显著降低(RR 0.76, P =0.003),NBP指导治疗组ACEI和β-受体阻滞剂达到治疗靶剂量的比例分为21%和22%,而临床常规治疗组ACEI和β-受体阻滞剂达到治疗靶剂量的比例分为11.7%和12.5%。亚组分析发现,75岁以下患者,BNP指导治疗能减低死亡率,但对75岁或以上的人群,BNP指导治疗未能降低死亡率。 365医学网 转载请注明
    尽管上述BNP、NT-proBNP测定的种种优点,临床应用时需考虑以下两个方面的问题:①BNP和NT-proBNP由肾脏清除,肾功能不全时的高血容量和血压身高增加BNP的分泌和血清浓度;②随年龄增加,eGFR下降,伴随BNP、NT-proBNP的浓度增加;③BMI对浓度也有一定影响,BMI增加,BNP、NT-proBNP浓度下降;④不同原因所致的肺动脉高压往往也伴有一定程度的BNP升高。 365医学网 转载请注明
    另外,就BNP、NT-proBNP的测定而严,BNP半衰期20分钟,NT-proBNP半衰期120分钟,因此NT-proBNP在血中的浓度更高,持续时间更长,可能更好地反映心肌的负荷,更便于临床的应用。 365医学网 转载请注明
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肾上腺髓质素和肾上腺髓质中段肽(MR-proADM) 365医学网 转载请注明
    也是目前研究较多的反映心肌负荷的标志物,心脏后负荷过重或容量负荷过重可刺激其分泌。肾上腺髓质素(adrenomedullin, ADM)是一52个氨基酸的多肽,其前体是肾上腺髓质素前体(pre-proADM),含185个氨基酸,存在于心脏,肾上腺髓质,肺和肾脏中,并由它们合成。肾上腺髓质素具有强力的扩血管作用,并有正性肌力和排钠利尿作用。研究发现其测定有助于心衰的诊断,监测和预后判断。ADM半衰期22分钟,且临床测定受技术的限制而较少采用。 365医学网 转载请注明
    MR-proADM(mid regional pro-ADM),是肾上腺髓质素前体的另一部分,无活性,在循环中和体外更稳定,室温下至少72小时保持稳定,是ADM的可靠替代指标(见图1)。心衰时ADM和MR-proADM血清浓度升高,并和心衰程度呈正比。对急性心肌梗死患者的研究发现,MR-proADM是心血管死亡和心衰的强力预测因素,与NT-proBNP结合可以提供更多的预后信息。BACH研究(Biomarkers in the Assessment of Congestive Heart Failure)在1636例患者比较MR-proADM与BNP / NT-proBNP后发现,前者在预测心衰患者临床转归上略占优势,能更准确地预测90天病死率。预测30天存活的操作者曲线下面积(AUC)分别为:MR-proADM (0.739),BNP (0.555),和NT-proBNP (0.641)。 365医学网 转载请注明
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图1 肾上腺髓质前体中间肽段(MR-proADM) 365医学网 转载请注明
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注: 数字表示氨基酸的数量。 365医学网 转载请注明
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ST2 365医学网 转载请注明
    ST2是白介素-1 (IL-1)受体家族成员之一,有跨膜ST2(ST2L)和可溶性ST2(sST2)两种,白介素-33(IL-33)是ST2L的功能配体。心肌细胞和纤维原细胞受到机械牵张后,ST2和IL-33产生增加。近年研究发现ST2水平升高和BNP或NT-proBNP一样,可以反映心脏的负荷。 365医学网 转载请注明
    在急性心肌梗死患者,TIMI 14和TIMI 23研究中的810例患者进行了外周血ST2水平测定,结果发现30天内死亡和发生心衰的患者外周血ST2水平显著升高。在急性呼吸困难患者,Januzzi等对593例急诊患者的研究发现,心衰患者ST2的中位数高于非心衰患者,并且1年内死亡的患者ST2中位数也高于存活的患者,ST2水平的升高是1年死亡率的独立和强力预测指标(J Am Coll Cardiol 2007;50:607-13.)。还有研究在慢性心衰患者发现,ST2水平的升高和心衰严重程度相关并预测心脏猝死的发生,并且严重心衰患者升高ST2在2周时的变化也是死亡和需要心脏移植的独立预测指标。 365医学网 转载请注明
    ST2的预测价值不受年龄、肾功能损害和体重指数的影响,而BNP、NT-proBNP的检测通常受到这些因素的影响,因此,ST2 的测定结合BNP或NT-proBNP的测定可以更好的提高心衰预后判断的准确性。但ST2水平也在炎性或免疫性疾病中升高,因此,临床应用时需考虑这些疾病的影响。 365医学网 转载请注明
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心肌损伤标志物 365医学网 转载请注明
    肌钙蛋白T(TNT)和肌钙蛋白I(TNI)是常用的检测心肌损伤,尤其是缺血性损伤的血清标志物。研究发现,无缺血的心衰患者TNT,TNI也升高。 365医学网 转载请注明
    在TNI测定敏感性≥0.04ng/ml的情况下,Horwich等在240例心衰患者发现,约半数的患者TNI升高,并且是心衰的独立预测因素。Hudson等在慢性心衰发现,约1/4患者TNT>0.02ng/ml,其死亡的风险较TNT<0.02ng/ml患者增加4.2倍,死亡和心衰住院的相对风险2.7倍。Peacock等分析了67924例有TNT或TNI测定值的急性失代偿心衰患者,发现TNI 阳性(>1.0mg/l)或TNT阳性(>0.1mg/l)的患者,院内死亡率显著高于阴性的患者(8.0% vs 2.7%, p<0.001),并且住院时间更长(N Engl J Med 2008;358:2117-26.)。这些结果提示TNT或TNI测定对心衰的危险分层和预后评估具有很重要的作用。 365医学网 转载请注明
有比较TNT常规检测和TNT高敏检测的研究发现,在慢性心衰患者,TNT常规检测可以检测到10%患者水平升高,而高敏TNT检测可以检测到92%的患者水平升高,因此在心衰患者,高敏检测可能对临床更具价值。 365医学网 转载请注明
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心肌间质重构 365医学网 转载请注明
    Ⅰ型前胶原氨端肽(PⅠNP)和Ⅲ型前胶原氨端肽(PⅢNP)是常用的反映心肌胶原代谢的指标,其血清浓度在心肌梗死,心衰和心肌病患者升高。RALES研究在NYHA心功能III,IV级的心衰患者发现,基线PⅢNP浓度和患者预后有关,并且醛固酮拮抗剂(螺内酯)治疗可以降低血清PⅢNP浓度,而该浓度的降低也与预后改善有关。因此,PⅢNP的检测对心衰患者预后判断和监测治疗反应有一定意义,目前使用较少。 365医学网 转载请注明
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炎性标志物 365医学网 转载请注明
    炎症参与心衰的发生和发展,心衰患者血清hsCRP,IL-6,TNF-α水平升高。这些因子既是对心衰诱发因素的应激,也对心肌功能产生有害作用并加速心衰的进展,因此,炎症因子在近年来得到了越来越多的重视。其中,CRP是最早被认知的炎症标志物,尤其高敏CRP的普及使其在心衰中的应用更加普及。TNF-α,白介素-1,6,18等应用相对较少,但其作用可能不同,如IL-6引起心肌细胞的肥大,而TNF-α引起心室的扩张等。Framingham心脏研究发现,在社区人群,CRP,白介素6和TNF-α的升高可以识别将来心衰发生的高危人群。而在临床急性和慢性心衰,这些因子的升高是心衰预后不良的独立预测因素,利于心衰临床的危险分层。 365医学网 转载请注明
    炎性标志物临床应用最大的局限在于其升高缺少特异性,如在急性和慢性感染,急性冠脉综合症患者,甚至吸烟者通常都会伴有CRP的升高,因此临床做出判断时需排除这些因素的影响。 365医学网 转载请注明
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    综上所述,心衰的生化标志物很多,就心衰的诊断、预后判断、指导并优化治疗方案而言各有千秋,特别是近年随着对心衰机制研究的深入,新的生化标志物的层出不穷,如新的炎性标志物半乳糖凝集素-3(Galectin-3)(心脏巨噬细胞活化产生),新的心肌负荷标志物生长分化因子-15(Growth differentiation factor, GDF-15)等,它们的独立应用或联合应用,以及具体应用时如何去粗存菁,去伪存真将是我们认识心衰,改变心衰进展过程中不断进步和不停追求的目标。 365医学网 转载请注明
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作者简介
周京敏
单位:复旦大学附属中山医院
简介:周京敏,主任医师,教授,医学博士,硕士生导师。1999~2000年国家留学基金委公派赴德访问学者。现
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