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再同步化治疗(CRT)在心力衰竭患者中应用的进展与最新循证医学证据
作者:周玉杰[1] 
单位:首都医科大学附属北京安贞医院[1]  
文章号:W082720  
2012/11/15 14:38:22    
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心力衰竭的发病率和死亡率日益升高,正逐渐成为心血管疾病的最后通道和顽固堡垒。自2005年欧洲心脏病学会(ESC)制定急性(Eur Heart J 2005;26:384-416)和慢性(Eur Heart J 2005;26:1115-1140)心力衰竭指南以来,在这一领域又取得了一系列的进展。心脏再同步化在心力衰竭治疗中的价值逐渐得到证实,循证医学证据也更加坚实。尤其2010年ESC首次制定了心力衰竭器械治疗指南,笔者结合该指南及新近研究进展阐述CRT在心力衰竭患者中应用的最新循证医学证据。
    心力衰竭的发病率和死亡率日益升高,正逐渐成为心血管疾病的最后通道和顽固堡垒。自2005年欧洲心脏病学会(ESC)制定急性(Eur Heart J 2005;26:384-416)和慢性(Eur Heart J 2005;26:1115-1140)心力衰竭指南以来,在这一领域又取得了一系列的进展。心脏再同步化在心力衰竭治疗中的价值逐渐得到证实,循证医学证据也更加坚实。尤其2010年ESC首次制定了心力衰竭器械治疗指南,笔者结合该指南及新近研究进展阐述CRT在心力衰竭患者中应用的最新循证医学证据。 365医学网 转载请注明
一、CRT在NYHA心功能Ⅲ-Ⅳ级患者中应用的循证医学证据 365医学网 转载请注明
  大量随机、多中心试验分析了CRT的长期临床疗效,这些试验应用心脏再同步化治疗起搏器(CRT-P)或CRT-植入式心脏复律除颤器(ICD)器械(CRT-D)进行平行或交叉的分组治疗。荟萃分析显示,对心衰和左心室射血分数(LVEF)下降的患者来说,最有效的选择是CRT-D。通常研究的入选标准是:在优化药物治疗的基础上NYHA心功能分级仍为Ⅲ~Ⅳ级,LVEF≤35%,窦性心律(SR),不同定义的左心室(LV)扩大,QRS时限≥120ms或≥130ms。 365医学网 转载请注明
  1.CRT对改善症状和运动耐量的影响:所有的随机对照临床试验都证实了给予CRT治疗后症状显著缓解,运动耐量显著提高。一般来说,NYHA心功能分级下降了0.5~0.8,6分钟步行距离增加了20%,峰值氧耗量增加了10%~15%,功能状况持续改善,生活质量持续提高。 365医学网 转载请注明
  2.CRT对心衰住院率的影响:在COMPANION研究中,是否加有ICD使CRT的复合终点中的全因死亡率和心衰的再住院率下降了35%~40%,主要原因是住院治疗下降76%。在CARE-HF研究中,CRT使因心衰恶化而导致意外住院下降了52%,因主要心血管事件而的意外住院数下降了39%。 365医学网 转载请注明
  3.CRT对死亡率的影响:在COMPANION研究中,CRT-D使全因死亡率显著下降(相对风险下降36% ;P=0.003),而CRT-P使死亡率相对风险下降24%,接近统计学意义(P=0.059)。COMPANION研究存在一个缺陷,即没有预先分析比较CRT-D和CRT-P,从而证明是否一种心脏再同步化治疗策略优于另一种。在CARE-HF研究中,仅仅评价了CRT-P。在平均29个月的随访之后,死亡风险相对下降36%(P<0.002)。而在CARE-HF试验的延伸研究中,相对风险下降了40%(P<0.0001),主要原因是与心衰有关的死亡明显减少。 365医学网 转载请注明
  4.CRT对心脏结构和功能的影响:在随访时间设定为大于6个月的随机试验中,CRT后左室舒张末径下降大于15%,LVEF增加6%。在CARE-HF研究中,CRT治疗后,3个月时左室收缩末容积平均下降18%,18个月后下降26%。与之相似地,3个月时LVEF平均增加3.7%,18个月时增加6.9%。这种影响在非缺血性心脏病患者比缺血性心脏病患者更显著。这些观察结果为CRT能够显著持续改善心脏功能及逆转心肌重构提供了一致证据。 365医学网 转载请注明
  5.非卧床的NYHA心功能Ⅳ级患者:COMPANION研究入选了217位NYHA心功能Ⅳ级的患者。非卧床的NYHA心功能Ⅳ级患者定义为,最近1个月内没有因为心衰意外住院,预期生存期>6个月。Post hoc分析发现,接受CRT-P和CRT-D后,全因死亡时间或第一次全因住院时间与优化药物治疗相比显著延迟。全因死亡率无显著改善。CRT-D和CRT-P的2年死亡率分别是55%和45%,对照组62%。同时显示心脏功能状况显著改善。这些数据支持CRT可以降低非卧床的心功能分级Ⅳ级患者的心衰再住院率(不是死亡率)。 365医学网 转载请注明
  6.QRS波形态对CRT疗效的影响:在CARE-HF试验中预后良好被定义为没有发生死亡和心血管事件。典型的左束支传导阻滞图形预示应用CRT预后良好。通过多因素分析,只有PR间期延长和右束支传导阻滞预示预后不佳。其中5%的右束支传导阻滞患者心脏事件发生率更高。 365医学网 转载请注明
二、CRT在NYHA心功能Ⅰ-Ⅱ级患者中应用的循证医学证据 365医学网 转载请注明
  1.轻微或无症状患者:MIRACLE ICDⅡ研究入选了186名患者接受ICD,这些患者为NYHA心功能Ⅱ级,窦性心律,LVEF≤35%,QRS时限≥130ms,左室舒张末径≥55mm。所有患者接受CRT-D,其中随机85位患者应用CRT治疗。尽管左室重构得以显著逆转,但他们的运动耐量并未增加。大型随机临床试验MADIT-CRT和REVERSE评价在优化药物治疗基础上给予CRT后患者的获益。MADITCRT研究入选了1,820名缺血引起的NYHA心功能Ⅰ级患者(15%)和其他病因心功能Ⅱ级、窦性心律的患者(84%),这些患者的LVEF≤30%,QRS时限≥130ms。应用随机表以2∶3分配731名患者接受ICD,1089名患者接受CRT-D。主要终点是全因死亡和非致死性心衰相关的不良事件。在平均2.4年的随访中,在CRT-D治疗组中,主要终点的相对风险下降34%,这主要是由于心衰相关的不良事件下降了41%。在两个治疗组中每年约3%的死亡率是相近的。由于已达到预设的最终终止试验界限(即P<0.001水平),数据和安全监察委员会提前终止了MADIT-CRT研究。 365医学网 转载请注明
  EVERSE研究入选了610名经优化药物治疗的患者,这些患者NYHA心功能Ⅰ级或Ⅱ级,窦性心律,LVEF≤40%,QRS时限≥120ms,左室舒张末径≥55mm。所有患者都曾有心衰的症状。他们根据研究者的推荐植入CRT-D或CRT-P,最终只有15%的患者接受了CRT-P。患者随机分为CRT治疗打开组和CRT治疗关闭组。主要终点是由复合终点确定的患者临床症状恶化的百分比,次要终点是超声心动图中左心室收缩末容积指数的改变。12个月后,主要终点没有显著差别。但是,在CRT治疗打开组的患者中,左心室重构有明显逆转,表现为左心室收缩末和舒张末容积降低,LVEF增加。在REVERSE研究的样本中有262名欧洲患者,随访时间延长到24个月。在该人群中,接受CRT的患者中临床症状恶化的人数明显减少。与之相似地,因心衰第一次住院的时间和全因死亡的时间明显延迟。在CRT组中,平均左心室收缩末容积指数明显减少。在MADIT-CRT研究中,数据显示有无LBBB结果差别显著。同样值得注意的是,在MADIT-CRT和REVERSE研究中,预设亚组数据的分析,QRS时限≥150ms的患者接受CRT后获益最大。在MADITCRT研究中,LBBB的女性患者效果较好。考虑到资源有限,应该谨慎的选择最有可能有较大获益的患者实行治疗。对症状轻微和QRS时限为120~150ms的患者,临床医生应对其他可能改善预后的指标,比如左心室扩大、LBBB、非缺血性心肌病或近期有NYHA心功能III级的表现等进行评价。 365医学网 转载请注明
  2.左室重构和临床疗效:MADIT CRT研究中几乎将所有患者(n=1,809/1,820)都进行配对超声心动图检查,并经同一个检查中心分析。其中NYHA心功能Ⅱ级患者占84%。患者均经优化药物治疗。CARE-HF和REVERSE研究的超声心动图检查结果一致,与仅植入ICD的相比应用CRT的患者在左室大小和功能、左室射血分数、右室功能、左房大小、二尖瓣反流程度等指标均得到显著的改善。尽管这些结论在所有亚组均一致,但是对QRS≥150ms、左束支阻滞、非缺血性心肌病及女性等患者改善更明显。这些结果与预期主要疗效指标死亡和心衰事件的发生非常一致,强烈提示CRT通过影响心脏结构和功能改善了预后。结果显示:长期应用CRT能够降低心衰相关的恶性临床事件发生,并且通过逆转左室重构预防或延缓病程进展。然而,需进一步研究的是逆转左室重构是否能改善远期临床疗效,而轻微症状患者应用CRT-D是否增加远期生存率。 365医学网 转载请注明
  3.器械选择:目前专家对非重症患者优先植入CRT-D仍存在争议。首先,随机试验绝大多数或全部应用CRT-D而非CRT-P。因此,当前还没有明确的证据支持在这一人群中应用CRT-P。其二,与NYHA心功能Ⅲ级或Ⅳ级患者相比,心功能Ⅰ级患者更年轻、合并症更少、预期寿命更长,也支持这一人群应用CRT-D;但也不能排除应用CRT-P。另外,NYHA心功能Ⅰ级或Ⅱ级患者心脏再同步化治疗的临床获益归因于逆转心室重构,并没表现出生存率改善优势。NYHA心功能Ⅲ级或Ⅳ级患者应用CRT-D和CRT-P的获益相当。其二,心室的重构改善使NYHA心功能Ⅰ级或Ⅱ级患者应用CRT6~12月后,LVEF增加至>35%(心衰患者植入ICD指征的临界值)。第三,与CRT-P相比,CRT-D有更高的器械相关并发症。目前在轻微症状的心衰患者中,应用CRT-P或CRT-D的利弊还不十分清楚。 365医学网 转载请注明
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作者简介
周玉杰
单位:首都医科大学附属北京安贞医院
简介:  主任医师、教授、博士生导师、博士后站负责人、北京学者。首都医科大学附属北京安贞医院副院长、北京市
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