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经心内膜途径移植自体骨髓单核细胞治疗缺血性心力衰竭-FOCUS-CCTRN试验解读
作者:田野[1] 毕亚艳[1] 
单位:哈尔滨医科大学附属第一医院[1]  
文章号:W082730  
2012/11/18 10:00:33    
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缺血性心脏病所致的心力衰竭是世界范围内的主要死因,其发病率呈逐年上升趋势。尽管药物治疗、介入治疗和外科手术治疗近年来发展迅速,明显改善了缺血性心脏病心力衰竭的预后,但这些方法只能挽救顿抑心肌和冬眠心肌,不能修复坏死心肌、使心肌细胞再生。细胞移植治疗通过移植细胞的定向分化和分泌具有生物活性的细胞因子,促进心肌再生和新生血管形成,有可能防止甚至逆转缺血性心力衰竭的病理生理进展,成为近年来的研究热点。研究者们[1]应用不同种类(人类胚胎干细胞、自体骨骼肌细胞、成人骨髓干细胞、心肌祖细胞)的移植细胞,经不同途径(经静脉、经冠状动脉、经心内膜、经心外膜)植入,观察其有效性及安全性。多个临床观察结果发现自体骨髓单核细胞经冠状动脉或心内膜注入可改善缺血心肌的功能,且不产生心律失常、不需要免疫抑制剂治疗、符合伦理要求,受到研究者们的关注。FOCUS-CCTRN试验[2]是2012年3月24-27日在美国芝加哥召开的第61届美国心脏病学会(ACC)上现场发布的,随后发表在JAMA,是Perin等应用自体骨髓单核细胞经心内膜注入治疗缺血性心力衰竭的系列研究之一,FOCUS-CCTRN试验为2期临床观察,以2003年Circulation发表的在巴西进行的早期试验[3]为基础,1期试验为2011年发表在Am Heart J 的FOCUS-HF试验[4]。
    缺血性心脏病所致的心力衰竭是世界范围内的主要死因,其发病率呈逐年上升趋势。尽管药物治疗、介入治疗和外科手术治疗近年来发展迅速,明显改善了缺血性心脏病心力衰竭的预后,但这些方法只能挽救顿抑心肌和冬眠心肌,不能修复坏死心肌、使心肌细胞再生。细胞移植治疗通过移植细胞的定向分化和分泌具有生物活性的细胞因子,促进心肌再生和新生血管形成,有可能防止甚至逆转缺血性心力衰竭的病理生理进展,成为近年来的研究热点。研究者们[1]应用不同种类(人类胚胎干细胞、自体骨骼肌细胞、成人骨髓干细胞、心肌祖细胞)的移植细胞,经不同途径(经静脉、经冠状动脉、经心内膜、经心外膜)植入,观察其有效性及安全性。多个临床观察结果发现自体骨髓单核细胞经冠状动脉或心内膜注入可改善缺血心肌的功能,且不产生心律失常、不需要免疫抑制剂治疗、符合伦理要求,受到研究者们的关注。FOCUS-CCTRN试验[2]是2012年3月24-27日在美国芝加哥召开的第61届美国心脏病学会(ACC)上现场发布的,随后发表在JAMA,是Perin等应用自体骨髓单核细胞经心内膜注入治疗缺血性心力衰竭的系列研究之一,FOCUS-CCTRN试验为2期临床观察,以2003年Circulation发表的在巴西进行的早期试验[3]为基础,1期试验为2011年发表在Am Heart J 的FOCUS-HF试验[4]。 365医学网 转载请注明
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                          早期试验 365医学网 转载请注明
    该试验[3]为前瞻性、非随机的。顺序入选21个病人,前14个为治疗组,后7个为对照组。入选标准为:(1)单光子发射计算机化断层显像(SPECT)检查证实有可逆性心肌灌注的慢性冠状动脉疾病;(2)左心室射血分数(LVEF)<40%;(3)不适合行介入和外科血运重建治疗。治疗组经心内膜注入自体骨髓单核细胞,结果证实:2个月随访时细胞移植组病人心绞痛和心衰的症状改善,超声显示EF值增加了6%,左心室收缩末期容积(ESV)减少,且SPECT灌注缺损也显著减少;4个月随访心室造影示EF值从治疗前20%,增加至29%,ESV仍明显减少,电机械标测(EMM)显示注射局部运动改善。细胞移植组死亡、心肌梗死、室性心律失常、心脏穿孔、心包积液、心脏肿瘤的发生和C反应蛋白水平与对照组均无显著差异。初步证实了自体骨髓单核细胞经心内膜注入治疗缺血性心力衰竭的有效性及安全性。 365医学网 转载请注明
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                     FOCUS-HF试验 365医学网 转载请注明
    FOCUS-HF (First Bone Marrow Mononuclear Cell United States Study in Heart Failure)为前瞻、随机的单盲试验,在两个研究中心进行。入选的为不适合行介入和外科血运重建治疗的缺血性心衰病人,加拿大心血管病学会(CCS)心绞痛分级Ⅲ-IV级和/或按纽约心脏病学会(NYHA)有心衰症状,药物治疗已最大化,LVEF < 40%,SPECT示可逆性充盈缺损≥7%、最大耗氧量(MVO2 ) < 21 mL/kg /min。随机以2:1的比例分成细胞移植组(n=20)和对照组(n=10)。一级终点(安全性)为2周内、3个月和6个月时住院、心律失常、心衰恶化、急性冠脉综合征、心肌梗死、中风或死亡。二级终点(有效性):3个月和6个月随访以MVO2、SPECT和二维超声评价心肌功能的变化;6个月随访冠状动脉、左心室造影、EMM及评价生活质量。此外评价骨髓细胞的分型和功能。结果发现,两组不良事件发生没有显著性差别;细胞移植组CCS分级明显提高;生活质量评分明显增加;SPECT示灌注增加趋势;入选病人的骨髓单核细胞功能严重受损;年龄≤60 岁的病人间充质祖细胞较>60岁的病人多,且年龄≤60 岁细胞移植的病人较同龄的对照组MVO2明显增加。进一步证实自体骨髓单核细胞经心内膜注入治疗缺血性心力衰竭的有效性及安全性。 365医学网 转载请注明
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                      FOCUS-CCTRN试验 365医学网 转载请注明
    试验设计:FOCUS-CCTRN试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,纳入有症状患者(CCS心绞痛分级II-IV级和/或心力衰竭NYHA心功能分级Ⅱ~Ⅲ级),LVEF≤45%,SPECT有充盈缺损的、已根据指南应用药物且不选择进行冠状动脉血运重建的患者。旨在探讨经心内膜注入自体骨髓单核细胞对缓解缺血性心力衰竭和心绞痛的作用。 365医学网 转载请注明
    病人入选后随机以2:1的比例进入细胞移植组与对照组,用标准化的自动细胞处理系统分离自体骨髓单核细胞,分别将3ml含100×106个自体骨髓单核细胞和无细胞的悬液经心内膜注入EMM证实存活的缺血心肌15个点,每点0.2 ml。 365医学网 转载请注明
    6个月后评估的一级终点为MVO2、LVESV以及通过SPECT评价的心肌灌注缺损的变化。二级终点为:超声检查室壁运动的变化及左室舒张末期容积(LVEDV)的变化,SPECT评价总体及固定区域灌注缺损的变化, NYHA心功能分级的变化、CCS分级的变化和血浆BNP水平的变化。探索性分析包括超声观察LVEF,相应终点的表型和骨髓功能分析,相应终点和年龄的关系。 365医学网 转载请注明
    试验结果:该研究自2009年4月~2011年4月,共入选92例病人,细胞移组(61例)、安慰剂组(31例)。一级终点:细胞移植组组和安慰剂组6个月后的左室收缩末容积指数(LVESVI)的平均值分别为57.0(25.5)ml/m2,和65.0(23.3)ml/m2,差异无统计学意义(-0.9 ml/m2 [95%CI, -6.1~4.3];P=0.73);细胞移植组和安慰剂组6个月后的MVO2的平均值分别为15.0(4.5)ml/kg/min,和14.7(5.1)ml/kg/min,差异无统计学意义(1.0 [95%CI, -0.42~2.34];P=0.17)。6个月后细胞移植组和安慰剂组SPECT测量可逆心肌灌注缺损百分比的平均值分别为21.3%(26.2%)和9.2%(9.1%),差异无统计学意义(-1.2 [95%CI, -12.50~10.12];P=0.84)。二级终点各指标两组之间也无显著差异。进一步深入分析:在6个月内细胞移植组的LVEF平均提高1.4%(5.2%),在安慰剂组中平均下降了1.3%(5.1%),两者比较差异显著(2.7 [95%CI, 0.3~5.1];P=.03)。 ≤62 岁的患者,细胞移植组LVEF增加3.1% (5.2%),安慰剂组降低−1.6%(6.6%),差异更加显著(4.7% [95% CI, 1.0% to 8.4%]; P=.02)。回归分析表明较高的CD34细胞或CD133水平与LVEF绝对值增加有关,CD34+细胞每高出3%,LVEF增高3% (3.06 [95%CI:0.14~5.98];P=0.04);CD133+细胞每高出3%,其LVEF绝对值平均增加5.9% (5.94% [95%CI:0.35%~7.57%];P=0.04)。365医学网 转载请注明
证实慢性缺血性心衰患者接受心内膜下自体骨髓单核细胞输注并不能改善LVESV、最大氧耗量、心肌缺血面积。 365医学网 转载请注明
    研究的价值或局限性 365医学网 转载请注明
    FOCUS-CCTRN试验是由美国心血管细胞治疗研究网络(Cardiovascular Cell Therapy Research Network (CCTRN))完成的,美国国家心肺血液研究所(National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI))资助的,迄今为止细胞移植治疗慢性缺血性心力衰竭最大的、最有力的试验。 365医学网 转载请注明
    该研究本身虽然并未得出阳性结果,但进一步深入分析却发现,年龄小于62岁患者细胞移植组LVEF较安慰剂组显著改善;CD34+、CD133+细胞含量较高患者细胞移植组LVEF较安慰剂组显著改善。这些发现提示细胞移植的临床疗效可能同患者年龄、自体骨髓单核细胞特性有密切关系。 365医学网 转载请注明
    该试验结果对今后细胞移植治疗缺血性心力衰竭或相关研究的设计具有一定启示作用,尤其是对于入组人群和移植细胞选择方面,提示进一步研究应确定移植细胞成分和功能与临床终点的关系,为以后细胞治疗的研究提供了方向。 365医学网 转载请注明
    参考文献 365医学网 转载请注明
1、Henning RJ. Stem cells in cardiac repair. Future Cardiol. 2011; 7(1), 99–117 365医学网 转载请注明
2、Perin EC, Willerson JT, Pepine CJ, et al. Effect of Transendocardial Delivery of Autologous Bone Marrow Mononuclear Cells on Functional Capacity, Left Ventricular Function, and Perfusion in Chronic Heart Failure. The FOCUS-CCTRN Trial. JAMA. 2012;307(16):1717-1726 365医学网 转载请注明
3、Perin EC, Dohmann HF, Borojevic R, et al. Transendocardial, autologous bone marrow cell transplantation for severe, chronic ischemic heart failure. Circulation. 2003;107(18):2294-2302 365医学网 转载请注明
4、Perin EC, Silva GV, Henry TD, et al. A randomized study of transendocardial injection of autologous bone marrow mononuclear cells and cell function analysis in ischemic heart failure (FOCUS-HF). Am Heart J. 2011;161(6):1078-1087 365医学网 转载请注明
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作者简介
田野
单位:哈尔滨医科大学附属第一医院
简介:  二级教授,主任医师,博士生导师   哈医大一院心血管内科主任   哈尔滨医科大学病理生理学教
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