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对比剂急性肾损害的研究进展
作者:肖文良[1] 
单位:河北医科大学第三医院[1]  
文章号:W082733  
2012/11/18 11:07:24    
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随着对比剂在临床影像诊断及介入治疗技术中的广泛应用,对比剂急性肾损害( contrast induced acute kidney injury,CIAKI)的发病人数已越来越多,有资料表明:目前CIAKI已成为住院病人获得性急性肾功能衰竭的第3位原因[1]以及介入领域继再狭窄、支架内血栓后的第3大难题。其人群发病率低,临床症状不典型,医师不甚重视,可造成病人住院时间延长、住院费用增高、病死率增加,对CIAKI预防效益大于治疗,本文就CIAKI的研究现状做一综述
    随着对比剂在临床影像诊断及介入治疗技术中的广泛应用,对比剂急性肾损害( contrast induced acute kidney injury,CIAKI)的发病人数已越来越多,有资料表明:目前CIAKI已成为住院病人获得性急性肾功能衰竭的第3位原因[1]以及介入领域继再狭窄、支架内血栓后的第3大难题。其人群发病率低,临床症状不典型,医师不甚重视,可造成病人住院时间延长、住院费用增高、病死率增加,对CIAKI预防效益大于治疗,本文就CIAKI的研究现状做一综述。 365医学网 转载请注明
1 CIAKI的诊断标准 365医学网 转载请注明
     目前CIAKI的诊断标准尚未统一。欧洲肾脏病学专家的建议,以对比剂诱导的急性肾损伤(Contrast Induced Acute Kidney Injury,CIAKI)代替对比剂肾病( contrast induced nephropathy, CIN)),临床试验中最常用的CIAKI的定义是:使用对比剂之后72h内出现的急性肾功能恶化,通常以血浆肌酐增加0.5 mg/dl(44.2 umol/l)以上或25%以上为限,并排除其他可解释的影响因素[2]。 365医学网 转载请注明
2 CIAKI相关的危险因素 365医学网 转载请注明
    轻者一般无任何症状,典型的临床表现为Scr的急剧升高,Scr多于应用对比剂后24~48h内升高,3~5d 达高峰,可表现为蛋白尿、血尿、管型尿、酶尿以及尿浓缩功能下降等,第7~10d尿量和血清SCr恢复至基础水平,注射对比剂的患者几乎都会出现一过性肾小球滤过率降低,但是否发生CIAKI,取决于是否存在相关危险因素,分述如下: 365医学网 转载请注明
2.1基础肾功能下降:CIAKI最重要的危险因素是预先存在的肾功能不全[3]。目前普遍认为肾小球率过滤(eGFR)<60 ml/min/1.73m2的人群为CIAKI的高危人群;多项研究及分析结果表明基础肾功能下降是CIAKI的独立危险因素,慢性肾功能不全患者CIAKI的发生率与造影前肾功能下降程度正相关。有统计表明肾功能正常的患者CIAKI发病率约为10% ,而基础肾功能下降的患者CIAKI的发病率可高达25% ,甚至更高,当eGFR <30 ml /min /1.73 m2时成年人CIAKI的发病率可高达30%~40%,其中2%~8%需要血液透析治疗。 365医学网 转载请注明
2.2对比剂:对比剂肾毒性与剂量往往成正比,最大对比剂量的计算公式(MRCD)为5ml/Kg/SCr(mg/dl) (最多300ml), 对比剂每增加100ml,发生CIAKI危险性将增加12%[4]。Freeman等人[5]报道,严格控制对比剂剂量的患者组CIAKI发生率仅为2%,而未控制组高达21%,需血液净化可能性增加12倍。Giancarlo等人[3]发现接受对比剂剂量大于MRCD组与少于MRCD组的在临床复杂性和CIAKI发生率上有显著差异(35%比6%,P<0.001)。一般来说,eGFR<60ml/min/1.73m2 的患者,对比剂用量小于100ml较为安全。肾功能正常者,对比剂的清除时间大约24h,而对于慢性肾病伴肾功能明显减退者,对比剂在体内停留时间将延长,甚至长达1w;因此,连续使用对比剂的间隔时间不应少于3d;而基础肾功能下降的患者,可能需要7~14d。对比剂渗透压越高、粘滞度越大,CIAKI发生率也越高。但近年公布的CARE (Cardiac Angiography in Renally Impaired Patients) 研究[6]结果显示等渗对比剂与低渗对比剂在引起CIAKI方面并无显著差异。 365医学网 转载请注明
2.3 糖尿病:由于糖尿病(DM)患者血黏度增高、糖尿病性肾小球动脉硬化和肾小球硬化,使肾脏循环血容量减少导致肾缺血,故认为DM也是CIAKI发生的高危因素之一, Lautin 等报道在肾功能正常的非DM的患者CIAKI的发病率是2%,有DM的患者CIAKI发病率是16%。Mehran等[7]报道DM患者,当对比剂用量多于100ml, CIAKI发病率高达47.6%,故研究者认为DM是CIAKI的独立危险因素;但Parfrey等[8]研究显示,以SCr升高50%作为标准,与对照组相比85% DM患者并未因使用对比剂而出现肾功能下降,故认为DM仅是CIAKI的一项重要危险因素。 365医学网 转载请注明
2.4 其它危险因素:充血性心力衰竭、血容量不足、高龄、动脉粥样硬化、高血压、高胆固醇血症, 高同型半胱氨酸、低钾血症、感染、吸烟等不良生活习惯、使用对比剂的同时应用肾毒性药物等均被视为CIAKI的传统危险因素,其他有尚争议的危险因素主要包括应用ACEI、ARB类药物、多发性骨髓瘤、女性和肾脏移植、代谢综合征、糖尿病前期、高尿酸血症等。 365医学网 转载请注明
3 CIAKI的预测指标 365医学网 转载请注明
    CIAKI的诊断取决于SCr水平的变化,但SCr水平受很多非肾性因素影响, SCr水平变化滞后于肾损伤的发生,直到GFR下降了50%以上, SCr水平才会增加。SCr对早期肾损害并不敏感,仅依靠SCr监测肾功能损害可能造成CIAKI的漏诊,现将更敏感、早期、特异反映术后对比剂肾毒性的指标分述如下: 365医学网 转载请注明
3.1 V/eGFR比值:对比剂在肾脏的排泄率不受代谢状态的影响,其全身清除率可以近似等于肌酐清除率(GFR),因此,对比剂的时间-血药浓度曲线下的面积(AUC)可近似等于对比剂用量/估计肾小球滤过率比(V/eGFR)。我们认为V/eGFR将比单独的对比剂用量或GFR将能更好的预测CIAKI, Laskey等人[9]报道, V/eGFR比>3.7是非择期PCI患者发生CIAKI的一个显着的独立预测因子,其在接受对比剂后24小时内即可异常增加;择期PCI的糖尿病患者的V/eGFR截点则降至3.1[10]甚至2.6[11];稳定型心绞痛患者的截点为 5.1 [12],而对于接受急诊PCI治疗急性ST段抬高心肌梗死(STEAMI)的患者人群,这个值要降到2.39 ,取3.7得截点时能很好预测患者发生CIAKI的风险及一个月内死亡率。 365医学网 转载请注明
3.2 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 (Neutrophil gelatinase associated lipocalin ,NGAL) :NGAL是载脂蛋白家族的新成员,与白明胶酶(MMP-9) 共价结合成为一个异二聚体蛋白,由人类中性粒细胞分泌,正常肾组织表达甚微,而缺血性损伤可使小管升支粗段迅速大量分泌NGAL,尿中NGAL浓度也随之增加。NGAL可能是及时检测CIAKI的早期、敏感的生化标志物[13],有研究结果显示使用对比剂后4 h NGAL水平如大于80ng/mL,预测CIAKI发生的特异性高达90%以上。动物实验证实肾损伤后NGAL基因转录上调。血液NAGL检测受一些非急性肾损伤疾病的影响,其临床应用上它还是有一些限制。 365医学网 转载请注明
3.3 血胱氨酸蛋白酶抑制物-C(cystatin C ,Cys-C):Cys-C包含122个氨基酸,分子量大小为13kD,由有核细胞产生的一种低分子量非糖基化碱性分泌性蛋白质, 也被称为γ-微量蛋白质或γ-痕迹蛋白,属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族。Cys-C产生率恒定,不受性别、年龄、肌量变化、肿瘤、肌肉活动、饮食摄入、慢性炎性反应等因素影响,肾脏是唯一清除场所,且不被肾小管重吸收和分泌,故血清Cys-C,是一种理想的评价GFR变化的内源性生物标志物[ 14]。 365医学网 转载请注明
3.4 白介素-6:IL-6由单核细胞、内皮细胞等多种细胞分泌的介导肾脏急性相蛋白合成反应并参与机体各种调节的重要因子,属于白介素家族“核心成员”之一。在免疫介导的急性肾脏炎性损伤的疾病过程中,内皮细胞损伤使炎性介质高度表达, IL-6在早期即有表达,并与损伤程度正相关。文献[15]报道,血清IL - 6水平在造影后或损伤后2~24 h升高, 48h内达峰值,IL-6能较早地反映出肾损害。 365医学网 转载请注明
3.5 肾损伤分子- 1( Kim-1):Kim-1是一种Ⅰ型跨膜蛋白, 在正常肾组织中表达极少,人和啮齿动物经缺血及肾毒性损伤后去分化近曲小管上皮细胞将高表达Kim - 1,故可把Kim -1作为监测肾损害的生物标志物。 365医学网 转载请注明
4 CIAKI的发病机制及病理学表现 365医学网 转载请注明
    CIAKI发病机制尚未明确,倾向于多种机制共同参与的结果。 365医学网 转载请注明
4.1 肾脏血流动力学变化:肾脏血流动力学变化是CIAKI发病最重要的机制之一。目前多认为肾皮质从肾髓质盗血造成早期血管扩张,而后对比剂引起持续的血管收缩、血液浓缩,红细胞髓质区聚集,血流阻力增加、血流量减少、肾小球滤过率下降等血流动力学变化;生理状态下,髓质处在缺氧的边缘,同时肾髓质髓袢以耗能的主动转运方式重吸收盐,因此肾髓质缺血尤为显著。多项研究结果显示肾内缩血管物质(腺苷等)活性增加,同时扩张血管物质(NO 和前列腺素)活性下降,可能共同造成和加重髓质血管收缩和髓质缺血。 365医学网 转载请注明
4.2 肾小管损伤:对比剂对肾小管的损伤包括直接毒性作用,及缺血缺氧的继发性损伤,这种损伤呈可逆性,其机制可能与对比剂是通过Caspase途径介导的细胞凋亡而引起肾小管上皮细胞损伤有关[16]。一方面,近曲肾小管上皮细胞空泡形成、间质水肿、小管变性和溶酶体释放增加、 线粒体损伤,进而破坏细胞的完整性,表现为肾小管上皮细胞剥离、细胞极性紊乱、细胞能量的失调、细胞内钙平衡紊乱、细胞凋亡;另一方面,对比剂通过本身及减弱肾脏皮质抗过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的活性,导致缺血损伤。临床研究证实,造影后尿中肾小管损害特征性生物指标显著增高;动物实验也同样证实上述结构和功能上的损伤。 365医学网 转载请注明
4.3 肾小管阻塞:对比剂通过两种机制引起肾小管阻塞, 损害肾功能在血容量不足的情况下更为显著。一方面,引起尿酸盐、草酸盐形成增加并沉积而引起肾小管阻塞;另一方面,使Tamm-Horsfall蛋白分泌和沉淀,从而导致肾小管阻塞 [17]。 365医学网 转载请注明
4.4 肾血管微栓子:有研究[18]发现,近半数PCI患者的肾脏微血管内可找到微胆固醇栓子,大约1%的高危患者会发生急性胆固醇栓塞综合征而导致急性肾功能衰竭。 365医学网 转载请注明
4.5 免疫机制: CIAKI患者体内可检出IgM抗体,提示可能有免疫机制参与CIAKI,但尚需进一步证实。但有人认为,对比剂本身作为过敏原,通过刺激血管内皮细胞、激活补体而引起全身过敏反应、肾脏的免疫炎性反应,导致CIAKI的发生。 365医学网 转载请注明
5 对比剂肾病的预防 365医学网 转载请注明
    预防CIAKI的发生是目前临床治疗的重点。筛选明确指征人群、避开高危人群、选择适当对比剂类型并控制其用量、在造影前将各危险因素纠正等均可降低CIAKI的发生率。预防CIAKI方法很多,分述如下。 365医学网 转载请注明
5.1 水化:水化是目前已被普遍接受且证实的最安全、有效、经济、易行的降低CIAKI发生率的措施。水化通过增加流经肾脏的血流量及肾小球过滤率,起到减少肾血流动力学的变化、减少对比剂滞留肾脏的时间、加快小管对尿酸等物质的清除、防止肾小管阻塞、增加肾内前列腺环素的产生,舒张肾髓质相应区域血管等而降低CIAKI的发生率。可采取口服水化及静脉水化,前者口服补液,后者目前多主张应用0.9%氯化钠水化预防方案,也有人建议使用0.45%氯化钠及1.25%碳酸氢钠。Wrobel W等研究得出两种水化方式降低CIAKI发生率的作用相当。也有研究显示两种水化方式联合能明显降低CIAKI发生率。一般认为,生理盐水能扩容较低渗盐水好,但二者对改善SCr的作用无显著不同。目前普遍采用的水化治疗方法:使用对比剂前、后12小时内以1~2ml•kg•h-1 的滴速静脉点滴0.9%氯化钠注射液,保持尿量每小时不少于25m。心功能不全的患者,推荐使用0.45%氯化钠。要严格观察补液量及尿量,避免加重心脏负担,但水化并不能完全避免高危患者发生CIAKI,约11% 的肾功能不全的患者在水化后仍可发生CIAKI。 365医学网 转载请注明
5.2 抗氧化剂:N-乙酰半胱氨酸其为含巯基抗氧化剂, 通过消除氧自由基,降低其聚积能力,减少细胞损伤;提高NO生物活性,与其结合形成S-亚胱基起到扩血管作用;抑制细胞死亡通道,修复并挽救氧化反应所致的濒死细胞,改善各种缺血再灌注所致的不良反应,目前推荐的标准剂量为:600mg bid。 365医学网 转载请注明
5.3 血液净化:理论上血液净化能够有效地清除体内滞留的对比剂,但临床相关研究并没发现预防性血液透析较水化的优越性,可能因素:一血液透析减低血容量,加重肾脏尤其肾髓质的缺血,二应用对比剂后几秒钟内即可引起肾血流动力学变化,15 min后即出现肾小管细胞的空泡变性,而血液透析多于术后30 min进行;另外其复杂性、有创性及高费用使其未得到广大医师及患者的认可。 365医学网 转载请注明
5.4 其它:大量基础及临床研究结果表明,他汀类药物,腺苷拮抗剂、多巴胺a1激动剂、L-精氨酸、IGF、前列腺素E1 、CCB等对CIAKI均有不同程度的预防作用。 365医学网 转载请注明
6 总结 365医学网 转载请注明
    对比剂的出现促进了放射介入学的发展的同时也带来一系列严重并发症,CARE的长期随访研究结果表明, CIAKI发生往往预示着心血管介入患者长期不良事件,轻度的肾功能下降也极有可能造成预后不良。临床工作中应对相关患者进行危险分层,做到早期预防、诊断和干预,其关键在于预防。未来的研究工作中,寻找更理想的CIAKI的早期标志物、预后指标,加快低肾毒性的造影剂的开发是预防、评估、控制CIAKI的重中之重。 365医学网 转载请注明
参考文献 365医学网 转载请注明
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作者简介
肖文良
单位:河北医科大学第三医院
简介:河北医科大学第三医院心血管科主任兼心血管一科主任,主任医师,教授,硕士研究生导师,内科学教研室主任,
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