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药物洗脱支架安全性研究进展
作者:苏国海[1] 
单位:山东大学附属济南市中心医院[1]  
文章号:W082750  
2012/11/20 10:41:00    
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金属裸支架具有高再狭窄率问题,2002年科研人员经大量研究工作终于成功发明了药物洗脱支架(DES)。第一代药物洗脱支架(雷帕霉素和紫杉醇型)与金属裸支架相比显示出明显优越性,降低了支架内再狭窄的发生。尽管如此,其安全性仍存在争议,主要表现在总体安全性不足,尤其是晚期支架内血栓的发生。因此,第二代DES(依维莫司和佐他莫司型)应运而生,以降低支架内血栓的发生。现在,大量尝试改进现有DES的研究和临床试验正在进行,而这些研究依旧着眼于探索DES的远期安全性和有效性。
摘要 365医学网 转载请注明
    金属裸支架具有高再狭窄率问题,2002年科研人员经大量研究工作终于成功发明了药物洗脱支架(DES)。第一代药物洗脱支架(雷帕霉素和紫杉醇型)与金属裸支架相比显示出明显优越性,降低了支架内再狭窄的发生。尽管如此,其安全性仍存在争议,主要表现在总体安全性不足,尤其是晚期支架内血栓的发生。因此,第二代DES(依维莫司和佐他莫司型)应运而生,以降低支架内血栓的发生。现在,大量尝试改进现有DES的研究和临床试验正在进行,而这些研究依旧着眼于探索DES的远期安全性和有效性。 365医学网 转载请注明
Abstract 365医学网 转载请注明
    Intense work on stent development has successfully led to the introduction of drug-eluting stents (DES) in 2002, as an effort to address restenosis problem. First generation DES (sirolimus and paclitaxel eluting) were found to be more effective than BMS. The use of first generation DES dealtwith the problem of restenosis. But, despite early successes, uncertainty remains on the overall safety, especially for late stent thrombosis. Thus, the second generation (everolimus and zotarolimus eluting) stents were developed and introduced with lower thrombosis rates. Today, in the search for improving the performance of available DES various developments and clinical studies are ongoing. Research and developments is primarily centred on increasing the long-term safety and efficacy of stents. 365医学网 转载请注明
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    经皮冠脉支架植入术是目前治疗急性冠脉综合征最直接最有效的方法,也是冠心病介入治疗的核心组成部分。药物洗脱支架可在植入局部释放抑制血管内皮细胞增殖的药物(如紫杉醇,雷帕霉素等),从而减少了在金属裸支架(bare mental stent,BMS)中常见的支架内再狭窄的发生 。但在2006年美国心脏病学年会(ACC)上BASKET LATE研究的结果,提示药物洗脱支架可能存在支架内晚期血栓形成,使其远期安全性成为大家关注的焦点。近年来一系列的临床研究表明药物涂层支架还可能通过直接毒性作用、急性或慢性炎症反应及高敏反应影响内皮功能,导致局部内皮依赖性血管舒缩功能障碍,进而导致冠脉痉挛,心肌缺血,甚至引发斑块破裂 。 365医学网 转载请注明
一、 药物洗脱支架的特点 365医学网 转载请注明
    药物洗脱支架(drug eluting stent,DES)也可称之为药物释放支架,通过包被于金属支架表面的聚合物携带药物,当支架置入血管内病变部位后,药物自聚合物涂层中通过洗脱方式有控制地释放至心血管壁组织而发挥生物学效应。采用的涂层药物往往是抗恶性细胞增生药,这些药物缓慢释放,扰乱血管平滑肌细胞周期,抑制其增殖,从而明显减少血管内再狭窄的发生 。多数临床研究证明,即使在较复杂的情况下,DES与BMS相比具有在抑制血管内再狭窄方面具有优越性 。Mauri对比了接受置入DES和BMS治疗的急性心肌梗死患者,发现DES组患者2年内死亡率及再血管化率均有明显降低 。Kirtane等人对DES的安全性和有效性进行了研究。他们对相关随机对照试验和观察性试验的meta分析结果显示,DES的使用可降低死亡率和急性心梗发生率。另外,无限制性地应用DES与应用BMS相比并不增加不良安全事件,并能明显降低靶血管再血管化率 。 365医学网 转载请注明
二、 药物洗脱支架相关安全问题 365医学网 转载请注明
    尽管DES与BMS相比具有一定优越性,但仍存在一些安全性问题。 365医学网 转载请注明
1. 支架内再狭窄 365医学网 转载请注明
    支架内再狭窄(in stent restenosis,ISR)的发生率在DES有明显下降,但却仍旧不容忽视。ISR是一个持续而渐进的过程,在临床上,一部分ISR缺乏表现,但大多数则表现为症状的复发。有研究报道,在BMS治疗组,表现出不稳定性心绞痛的ISR比例为26%~53%,表现为心肌梗死的ISR所占比例为3.5%~20%。而DES组与其相似,上述比例分别为16%~66%和1%~20% 。在某种意义上讲,药物涂层支架在预防再狭窄方面的只是延迟了这一过程而并非抑制了其发生。在BMS时期,在支架置入术后平均5.5个月可发生ISR 。与之相比,Lee等人的研究则显示,使用DES后发生ISR的平均时间约为12个月。术后发生ISR时间的延长是由于支架释放的抗恶性细胞增生性药物抑制了损伤所致的一系列生物反应 。 365医学网 转载请注明
    DES在预防ISR发生方面表现出一种轻微的“晚期追赶效应”。在TAXUS II研究中,置入2年内,BMS组在晚期表现出轻度新生内皮细胞增殖减退,而紫杉醇洗脱支架(PES)组则表现为轻度新生内皮细胞增殖加速。尽管如此,PES组新生内膜面积在支架置入2年后仍明显小于BMS组 。最近的一项研究比较了雷帕霉素洗脱支架(SES),佐他莫司洗脱支架(ZES)及无聚合物的双重药物洗脱支架(丙丁酚和紫杉醇)在6~8个月时的ISR率,发现SES(12%)及双重DES(11%)明显优越于ZES(19.3%,p=0.003)。这种表现为再狭窄和靶病变血运重建的“晚期追赶效应”在第一代DES中的SES有所体现,但在ZES及双重DES则未观察到 。产生这一现象的具体原因尚不明确,可能与延迟修复反应、洗脱药物所致的持续生物反应以及聚合物导致的高敏反应有关。 365医学网 转载请注明
2.晚期支架内血栓形成 365医学网 转载请注明
    血管内成像显示,晚期支架血栓形成与以下因素相关:①血管正性重塑或动脉瘤形成所致获得性支架贴壁不良 ;②第一代DES的聚合物不可降解,血管壁对持续存在的聚合物过敏产生局部的慢性炎症反应 ;③支架内新生粥样硬化斑块破裂 ;④支架断裂 。 365医学网 转载请注明
    美国学术研究联合会(Academic Research Consortium ,ARC)将支架内血栓(ST)分为三类:早期血栓(30天之内),晚期血栓(30天至1年)和极晚期血栓(1年以后)。G. Guagliumi等人进行研究发现,在DES治疗后发生ST的患者中,15人发生极晚期血栓,仅有3人发生的是晚期血栓(3人均发生于172天之后) 。N.G等人的研究则说明,与BMS相比,DES置入后极晚期ST的形成时间有所缩短,这一变化与新生内皮粥样斑块破裂时间的缩短一致 。Marzocchi等的大规模临床试验(包括10 629例患者,其中DES 3064人、BMS 7565人)显示,在两年内主要冠脉不良事件的累积发生率BMS更高(21.8% vs 16.9%,p<0.000 01),ST则以DES发生率高(1.0% vs 0.6%,p=0.09);但累积死亡率两者的差别并无统计学意义(6.8% vs 7.4%,p=0.35),发生急性心肌梗死的几率亦然(5.3% vs 5.8%,p=0.46)。在这样一个大规模的人群试验中,药物支架的优势仍然体现为降低了再次血运重建的几率(12.9% vs 9.1%,p<0.01)。在DES组中,进行再次血运重建的独立因素包括糖尿病、肾功能衰竭及参考管腔的直径 。 365医学网 转载请注明
三、 新一代药物洗脱支架 365医学网 转载请注明
    第二代DES如佐他莫司洗脱支架(Endeavor)和依维莫司洗脱支架(Xience V)以开始推广应用,它们有望兼顾预防再狭窄功效和远期安全性,其抗增殖药物成分、聚合物层以及金属骨架均与第一代有所不同 。现在,对新一代DES的研究依旧着眼于保持临床获益的同时设法消除安全性问题,同时也有大量数据显示新型DES在心脏病介入治疗中功效有所增强。尽管如此,究竟何种支架最有效、最安全并无定论。因此,支架种类需按照患者具体情况进行个性化选择 。 365医学网 转载请注明
四、小结 365医学网 转载请注明
    DES的发明和使用对于冠状动脉介入诊疗技术来说是一项突破性进展,使许多患者受益。虽然其安全性尚存在一定争议,但不应一概而论,对其全面否定。需要进一步关注相关大规模临床随机对照试验,更加谨慎地权衡药物洗脱支架置入治疗所带来的利与弊,严格掌握其适用范围,杜绝超范围使用,加强术后监护和管理,同时提高双联抗血小板治疗的依从性,从而最大程度地降低不良事件的发生。 365医学网 转载请注明
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参考文献:365医学网 转载请注明
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作者简介
苏国海
单位:山东大学附属济南市中心医院
简介:  山东大学附属济南市中心医院党委书记兼院长,享受国务院特殊津贴,   山东省有突出贡献的中青年专
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