您的位置:365医学网 >> 学术文章 >> 正文

高血压防治的新视野
作者:廖玉华[1] 
单位:华中科技大学同济医学院附属协和医院[1]  
文章号:W084101  
2013/2/25 11:59:02    
文字大小:

中国目前高血压人群估计2.3亿,脑卒中和冠心病发病率分别约250/10 万人、50/10 万人,高血压防治的主要问题是知晓率、治疗率和控制率低,寻找长效持久的降压药物,对于改变高血压治疗现状具有重要价值。治疗性疫苗是近年来研究靶向治疗肿瘤和慢性疾病的新技术,具有生物靶向治疗目标精确、作用持久的优点,展现出良好的应用前景。2008年CYT006-AngQβ疫苗Ⅱ期临床试验显示出良好的降压效果和安全性,治疗性降压疫苗成为高血压关注的新视野。

  中国目前高血压人群估计2.3亿,脑卒中和冠心病发病率分别约250/10 万人、50/10 万人,高血压防治的主要问题是知晓率、治疗率和控制率低,寻找长效持久的降压药物,对于改变高血压治疗现状具有重要价值。治疗性疫苗是近年来研究靶向治疗肿瘤和慢性疾病的新技术,具有生物靶向治疗目标精确、作用持久的优点,展现出良好的应用前景。2008年CYT006-AngQβ疫苗Ⅱ期临床试验显示出良好的降压效果和安全性,治疗性降压疫苗成为高血压关注的新视野。 365医学网 转载请注明
1.高血压免疫发病机制与针对性治疗 365医学网 转载请注明
  高血压发病机制涉及多种因素综合作用,最近研究显示炎症和自身免疫反应可能是高血压发病机制之一。1994年Fu ML发现恶性高血压患者抗α1-肾上腺素能受体(α1-受体) 自身抗体,1999年Wallukat G在先兆子痫病人中发现抗血管紧张素Ⅱ1 型受体(AT1-受体) 自身抗体,2000年我们报道难治性高血压患者血清存在抗α1-受体抗体和抗AT1-受体抗体,这些抗体表现为激动剂样作用,通过蛋白激酶C途径介导其生物学效应。1996年Nicoletti在两肾一夹高血压大鼠模型1个月时发现心肌内小动脉壁聚集大量炎症细胞。2003年Sesso 等报告20525例血压正常女性经过平均7.8年随访,高CRP水平者有着更高的高血压发病率。高血压发生发展过程中机体免疫系统被激活,血管壁炎症细胞浸润和自身抗体产生,引起自身免疫应答。为什么难治性高血压患者抗α1-受体抗体和抗AT1-受体抗体检出率高于非难治性高血压患者?这些抗体是否影响阻力血管重构和靶器官损害? 365医学网 转载请注明
1.1 抗AT1-受体抗体和抗α1-受体抗体介导血管重塑 365医学网 转载请注明
  我们发现用AT1-受体和α1-受体短肽免疫大鼠可以导致大鼠血管重塑和靶器官损害,体外实验发现抗AT1-受体抗体和抗α1-受体抗体均可以引起血管平滑肌细胞增生,与血管紧张素Ⅱ和儿茶酚胺具有相似的病理生理效应,抗AT1-受体抗体和抗α1-受体抗体通过c-Jun路径介导血管平滑肌细胞增生,血管紧张素Ⅱ和儿茶酚胺通过c-jun和c-fos路径介导血管平滑肌细胞增生,用ARB和α1-受体阻滞剂分别可以阻滞抗体的病理生理效应。 365医学网 转载请注明
1.2 抗α1-受体抗体和抗AT1-受体抗体增加高血压脑卒中复发 365医学网 转载请注明
  在原发性高血压进程中,我们证明了难治性高血压患者交感神经系统和肾素血管紧张系统异常激活,儿茶酚胺和血管紧张素Ⅱ是促进血管重塑的生长因子;更重要的是发现抗α1-受体抗体和抗AT1-受体抗体在难治性高血压患者中较高的检出率。在高血压脑卒中患者3.3年随访研究中,我们发现抗α1-受体抗体和抗AT1-受体抗体阳性患者脑卒中复发率显著升高,推测高血压脑卒中复发机理与抗α1-受体抗体和抗AT1-受体抗体介导血管重塑有关,抗α1-受体抗体和抗AT1-受体抗体可作为高血压、难治性高血压和高血压脑卒中的免疫学标记物。 365医学网 转载请注明
1.3 针对抗AT1受体抗体致高血压的临床试验 365医学网 转载请注明
  2003年本人提出难治性高血压针对性降压治疗的新观点,根据血管活性物质异常选择相应降压药物治疗,为高血压个体化治疗提供新方法。为了验证这个观点,我们进行了随机多中心临床试验,目的是证明抗AT1-受体抗体阳性高血压患者的降压治疗ARB疗效是否优于ACEI? 365医学网 转载请注明
  结果显示抗AT1 抗体阳性高血压患者,ARB坎地沙坦治疗亚组降压效果优于ACEI咪达普利治疗亚组(坎地沙坦治疗亚组平均血压降幅35.9/9.2mmHg,咪达普利治疗组平均血压降幅29.9/9.2mmHg,P=0.0001)。而在抗AT1 抗体阴性高血压患者中,坎地沙坦治疗亚组平均血压降幅25.4/9.8mmHg, 咪达普利治疗亚组平均血压降幅28.0/9.8mmHg,无明显差异(P=0.094)。咪达普利治疗亚组联合用药明显多于坎地沙坦治疗亚组,(分别为94%和86%,P=0.03)。基线血压水平抗AT1受体抗体阳性组平均收缩压高于抗AT1 受体抗体阴性组(分别为160.5±16.5mmHg 和156.2±17.7mmHg,P=0.03)。抗体滴度高低和坎地沙坦降压效果无明显相关。SOT-AT1研究证明:针对致高血压的抗AT1受体抗体阳性患者,选择ARB治疗降压疗效优于ACEI,为高血压个体化治疗提供了新理论和新方法。SOT-AT1研究的意义:验证了针对性降压治疗的观点。 365医学网 转载请注明
2. 治疗性降压疫苗研究进展 365医学网 转载请注明
  血管紧张素Ⅱ短肽降压疫苗(CYT006-AngQβ)于2008年报道Ⅱ期临床试验,结果显示出CYT006-AngQβ疫苗具有良好的降压效果和安全性,治疗性降压疫苗引起关注。我们在AT1-受体胞外肽段免疫大鼠模型发现血压较正常对照有下降趋势,给以我们灵感:该肽段免疫产生的多克隆抗体中,可能存在某种具有降压作用的阻滞性抗体,可能为高血压的治疗提供新的方法和途径。因此,我们设计出ATR12181、ATR12185、ATR10014三条短肽与破伤风类毒素偶联,制备成AT1-受体短肽疫苗,免疫自发性高血压大鼠(SHR)和正常Wistar大鼠, 结果发现:与SHR对照组相比,ATR12181免疫组SHR收缩压于免疫后一个月显著降低,并持续至实验结束,与氯沙坦治疗组相比无显著性差异;而ATR12185和ATR10014免疫组SHR收缩压无明显变化。 365医学网 转载请注明
  为了将ATR12181免疫改进为可用于人的疫苗,我们将ATR12181短肽与自主研发的Qβ-2aa病毒样颗粒偶联,发明了针对人的血管紧张素Ⅱ-1型受体靶向降压疫苗(ATRQβ-001降压疫苗),ATRQβ-001疫苗使AngⅡ诱导高血压小鼠的收缩压显著降低多达35 mmHg (143 vs 178mmHg),使自发性高血压大鼠的收缩压降低19 mmHg (173 vs 192 mmHg)。ATRQβ-001疫苗有效预防高血压诱导的大鼠心脏重塑、肾损伤。ATRQβ-001疫苗未引起自发性高血压大鼠循环或局部RAS明显反馈激活,显著降低大鼠心肾AT1受体的表达。抗ATR-001抗体特异性地与AT1受体结合,有效抑制Ang Ⅱ介导的蛋白激酶C-α易位,抑制Ang Ⅱ介导的细胞外信号调节激酶1/2磷酸化。ATRQβ-001疫苗未导致免疫介导损伤和炎症细胞浸润,有效降低自发性高血压大鼠(SHRs)和高血压小鼠的血压并显著逆转靶器官重构,安全性良好。 365医学网 转载请注明
  治疗性疫苗被动免疫后,VLP为载体的疫苗可强效激活抗原提呈细胞(APC),突破B、T细胞免疫耐受,从而产生强效的自身抗原体液免疫应答。在常规条件下打破免疫耐受,有可能产生自身抗原反应性T细胞,引起副作用,我们必须寻找新的途径解决这个问题。在免疫耐受的情况下(图1-A),由于没有辅助性T细胞(Th细胞)的作用,自身抗原不能引起免疫应答。在自身免疫疾病中(图1-B),DC细胞提呈自身抗原给Th细胞,激活后者并作用B细胞产生抗体,同时Th细胞激活针对自身抗原的杀伤性T细胞而产生免疫损害。因此,我们可设计一种结合有自身B细胞表位和外源T细胞表位的疫苗,外源T细胞表位经DC细胞提呈后激活Th细胞,后者作用于记忆性B细胞产生针对自身B细胞表位的抗体,与靶抗原结合发挥治疗作用,而Th细胞虽然激活针对外源性T细胞表位的杀伤性T细胞,但不会对自身组织产生作用,从而避免了免疫损害的发生(图1-C)。365医学网 转载请注明

365医学网 转载请注明
  治疗性疫苗的安全性是大家关注的问题。VLP的安全性已经得到公认,比如HPV疫苗已经广泛投入临床使用,安全性良好。瑞士Cytos公司研制的血管紧张素Ⅱ短肽-VLP降压疫苗,在动物实验和临床试验中都没有发现安全性问题。ATRQβ-001疫苗研制工作分别观测64周和20周,组织学、免疫学研究未发现安全性问题。 365医学网 转载请注明
  总之,ATRQβ-001治疗性降压疫苗具有潜在的优势。与传统化学药物ARB相比,未引起循环或局部RAS明显反馈激活,抗体半衰期长达14.4天,明显长于目前已知的降压药物,降压疫苗能够长期平稳有效的降压,显著改善高血压治疗的依从性、提高其控制率。  365医学网 转载请注明
   

转载请注明:内容转载自365医学网 
http://www.365nao.com
作者简介
廖玉华
单位:华中科技大学同济医学院附属协和医院
简介:  职称职务:二级教授,主任医师,博士生导师,华中科技大学同济医学院心血管病研究所所长,心内科主任,
进入作者主页
该作者其他相关文章
免责条款隐私保护版权声明365医学网招聘RSS订阅投稿校园招聘
客服中心 4000680365 任老师:18631963501 孙老师:18963323483 刘老师:13306339682 service@365yixue.com 编辑部 editor@365yixue.com
心血管网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved. 京ICP备12009013号-1 京卫网审[2013]第0056号 京公网安备110106006462号
互联网药品信息服务资格证书(京)-非经营性-2013-0035