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血脂异常治疗的新靶点
作者:廖玉华[1] 
单位:华中科技大学同济医学院附属协和医院[1]  
文章号:W084105  
2013/2/25 13:17:54    
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2012年在美国ACC和AHA科学会议上公布生命早期开始降低LDL-C的孟德尔随机研究和抗-PCSK9单克隆抗体大幅度LDL-C的4项II期研究,成为血脂异常治疗领域的研究热点。
   2012年在美国ACC和AHA科学会议上公布生命早期开始降低LDL-C的孟德尔随机研究和抗-PCSK9单克隆抗体大幅度LDL-C的4项II期研究,成为血脂异常治疗领域的研究热点。 365医学网 转载请注明
1、生命早期开始降低LDL-C的遗传学研究 365医学网 转载请注明
   2012 ESC CVD预防指南将LDL-C推荐为筛查和风险评估的主要血脂检验指标和治疗靶点,HDL-C推荐为风险评估但不作为治疗靶点,推荐LDL-C目标水平:低中危人群<3 mmol/L、高危CVD病人<2.5 mmol/L、极高危CVD病人<1.8 mmol/L。这个调脂目标的制定对于预防CVD非常重要。Marazzi G 2012 ESC会议指出因为绝大多数50岁以上人群10年心血管风险都大于10%,以年龄作为处方他汀的唯一指征更为实用,只要年龄>50岁就该服用他汀。50岁以上服用他汀,对于CVD的防治已经太晚,何时开始服用他汀? 365医学网 转载请注明
   众所周知,动脉粥样硬化是一个慢性进行性疾病,从生命早期开始到发生临床表现之前,缓慢发展需要几十年。孟德尔随机研究通过一系列荟萃分析,借助孟德尔随机分析,评估长期暴露在介导冠心病风险低LDL-C的6个不同基因中9个基因多态性和较晚开始他汀治疗降低LDL-C同样幅度的相关临床获益,结果发现312,321名人群中,长期暴露在低LDL-C的参与者每降低 1 mmol/L能够减少冠心病风险54.5%,169,138例较晚开始他汀治疗的患者降低LDL-C 1 mmol/L减少冠心病风险为24%;在生命早期持续暴露在低LDL-C的人群,每降低一个单位LDL-C其临床获益比较晚开始他汀治疗的患者增加三倍,这一现象可以部分解释较晚开始他汀治疗的患者存在残余心血管风险。他汀治疗CVD二级预防可以实现冠脉斑块消退。荟萃四项他汀治疗IVUS评价冠脉斑块消退的研究包括REVERSAL、ASTEROID、COSMOS和SATURN研究,普伐他汀治疗最终LDL-C 2.85 mmol/L呈现冠脉斑块病变进展,他汀调脂治疗减少胆固醇流入斑块的目标值:LDL-C降到1.8~2.5 mmol/L,同时达到增加胆固醇流出斑块的目标值: Apo-A1升高9% (3.62~3.88mmol/L)和HDL-C升高8%(1.26~1.42mmol/L)以上,可以实现冠脉斑块的消退。 365医学网 转载请注明
   在生命早期开始降低LDL-C可以预防或延迟冠状动脉粥样硬化的发生发展,得到临床获益。在保障儿童身体健康发育的基础上,保持良好的生活方式,从生命早期开始预防动脉粥样硬化。根据CVD风险分层和健康体检血脂水平,指导LDL-C的管理,应用他汀防治CVD越早越好。 365医学网 转载请注明
2、PCSK9的作用与代谢 365医学网 转载请注明
   前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是一种前蛋白转化酶,主要作用是降解低密度脂蛋白受体(LDLR)。PCSK9野生型介导LDLR 降解,升高LDL-C水平,增加冠心病、心肌梗死患病风险,而PCSK9突变型如Y142X 、C679X降低血脂水平和相关心血管病患病风险。在肝脏代谢过程,肝细胞分泌PCSK9 与肝细胞表面LDLR结合形成复合物,二者构象改变以促进复合物转载LDLR和PCSK9 循环再利用,随后复合物进入内涵体,内涵体酸性环境使PCSK9与LDLR 亲和力增加150倍,最后复合物将LDLR 送入溶酶体降解, 见附图。PCSK9 从复合物中分离并重新利用,LDLR重复利用降低。365医学网 转载请注明

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图:引自2012年美国ACC年会James McKenney幻灯片365医学网 转载请注明
3、抗PCSK9单抗的临床试验 365医学网 转载请注明
   美国弗吉尼亚州国立临床研究所James McKenney博士在ACC2012年会上首次报告SAR236553/REGN727一种抗PCSK9人单克隆抗体显著减低LDL-C及ApoB,Ⅰ期临床试验显示其降LDL-C效应和良好的耐受性,Ⅱ期临床试验纳入183例LDL-C≥100mg/dL的患者,已接受阿托伐他汀10、20或40mg治疗6周以上,随机分为安慰剂、SAR236553/REGN727 50mg、100mg、150mg,每2周皮下注射一次和200mg、300mg,每4周皮下注射一次,主要终点是治疗12周后LDL-C与基线比较的下降程度,安慰剂降低LDL-C水平5.1%,150mg组降低72.4%,P<0.0001;ApoB的变化,安慰剂增加2.2%,150mg组降低56.1%,P<0.0001,该试验首次提供了SAR236553/REGN727显著降LDL-C效应,安全性良好,没有持续的临床和实验室不良反应包括肝功能和肌肉变化。(引自ACC2012年会幻灯和摘要) 365医学网 转载请注明
   GAUSS研究报告160名因肌肉相关副作用对他汀类药物不耐受的患者随机分成应用抗PCSK9人单克隆抗体AMG-145不同剂量治疗3组(皮下注射,每4周1次)、AMG-145联合依折麦布(每天10 mg)组和依折麦布单药组。治疗12周平均LDL-C降低67 mg/dL(AMG145, 280mg组),降低70 mg/dL(350mg组),降低91 mg/dL(420mg组),降低110 mg/dL(420mg/依折麦布组),与降低14mg/dL(安慰剂/依折麦布组)比较P < .001。AMG145报告4例严重不良事件(冠状动脉疾病、急性胰腺炎、髋骨骨折、晕厥)。肌痛是最普通治疗引发的不良事件,280mg组5例 (15.6%) , 350mg组1例 (3.2%),420mg组1 例(3.1%),420mg/依折麦布组6例 (20.0%),安慰剂/依折麦布组1例(3.1%) 。对于不能耐受他汀的患者接受皮下注射抗PCSK9人单克隆抗体显著降低LDL-C和短期耐受性相关。 365医学网 转载请注明
   RUTHERFORD研究是针对168例杂合子家族性高胆固醇血症患者,随机分为AMG-145 350 mg、420 mg或安慰剂皮下注射每4周一次,主要终点时从基线水平到治疗12周降低LDL-C的变化,平均基线LDL-C 4.0±1.1 mmol/L (156 ±42 mg/dL),治疗12周后LDL-C降低是43 ±3%(AMG-145 350 mg组)、 and 55±3%(420mg组),增加1±3%(安慰剂组),与安慰剂组比较P<0.001。AMG-145治疗没有与治疗相关的严重不良事件发生2例(心房颤动和急性阑尾炎)。AMG-145皮下注射每4周一次显著降低杂合子家族性高胆固醇血症患者LDL-C,耐受性良好。 365医学网 转载请注明
   RN-316研究报告II期临床研究136名已经服用大剂量他汀类药物(平均基线LDL123 mg/dL)的患者,随机分为RN-316(分4种剂量,静脉注射,每4周1次)组和安慰剂组,2个大剂量组(分别为3 mg/kg和6 mg/kg)LDL降幅分别达到46%和56%左右。不良反应1例患者出现肝酶升高,5例患者出现肌痛和关节痛。 365医学网 转载请注明
   总之,PCSK9突变型保持低血脂水平和减少相关心血管病患病风险,生命早期低LDL-C水平预防或延迟冠状动脉粥样硬化的发生发展是一项重要策略。这种遗传获益只是少数人群。抗PCSK9人单克隆抗体治疗血脂异常患者的4项临床试验均显著降低LDL-C水平,PCSK9成为他汀抑制羟甲戊二烯辅酶A还原酶降低LDL-C的又一新靶点,抗PCSK9人单克隆抗体是抑制PCSK9野生型人群血脂异常的新治疗方法。

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作者简介
廖玉华
单位:华中科技大学同济医学院附属协和医院
简介:  职称职务:二级教授,主任医师,博士生导师,华中科技大学同济医学院心血管病研究所所长,心内科主任,
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