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新型抗血小板药物进展
作者:李拥军[1] 
单位:河北医科大学第二医院[1]  
文章号:W084452  
2013/3/10 10:32:16    
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   抗血小板治疗是冠心病预防与治疗的关键,随着新型抗血小板药物的问世及近期欧美和我国各大临床指南推荐的更新,对各类抗血小板药物的特点和临床适用范围的全面了解和更新,将有助于我们对抗血小板药物的合理选择和规范化用药,从而控制出血风险,将抗缺血治疗临床获益最大化。
   抗血小板治疗是冠心病预防与治疗的关键,随着新型抗血小板药物的问世及近期欧美和我国各大临床指南推荐的更新,对各类抗血小板药物的特点和临床适用范围的全面了解和更新,将有助于我们对抗血小板药物的合理选择和规范化用药,从而控制出血风险,将抗缺血治疗临床获益最大化。 365医学网 转载请注明
   但抗血小板药物在人群中的作用有很大的多样性,部分患者在服用抗血小板药物后不能达到足够的血小板抑制程度,被称作“阿司匹林或氯吡格雷抵抗” [1]。部分患者应用阿司匹林会出现药物抵抗现象,其发生率为5%~65%,其原因可能为:(1)部分合并症患者COX-2基因表达量/活性升高,导致血小板反应性增强,如慢性心力衰竭、急性冠脉综合征、糖尿病、全身炎症反应等;(2)基因多态性;(3)药物代谢动力学因素;(4)COX-1抑制率降低;(5)氧化应激。阿司匹林抵抗与缺血事件相关,但是由于缺乏准确的定义和有效的监测方式,阿司匹林抵抗还有待于随机临床对照试验进一步研究。氯吡格雷抵抗发生率为4%~64%,其不良后果有围手术期心肌梗死、支架后再缺血事件和支架内血栓等。但也有报道称,氯吡格雷抵抗与临床预后无相关性。导致氯吡格雷抵抗的因素可能有以下几点:(1)血小板反应性增强;(2)CYP2C19、CYP3A基因多态性;(3)药物吸收不良、药物剂量不足、患者依从性差等;(4)血小板更新速度加快;(5)P2Y12和P2Y1信号通路活化。因而新型抗血小板药物的开发一直是研究的重点。 365医学网 转载请注明
   新型P2Y12受体拮抗剂——普拉格雷,为第3代血小板ADP受体不可逆的阻滞剂。ACC2008年会上RITON- TIMI-38[2]研究结果表明,普拉格雷可使支架内血栓的发生率降低52%。表明普拉格雷是一种比氯吡格雷作用更快更强的血小板抑制剂。普拉格雷需经肝CYP3A4 代谢为活性底物,但其依赖程度不高,药效不受CYP 3A4 类药物干扰及CYP 2C19、ABCB1 基因多态性的影响,可用于氯吡格雷抵抗患者[3,4,5]。但普拉格雷虽可减少缺血事件,却增加主要出血事件,尤其对于年龄≥75岁,体重≥60kg,有卒中或TIA(短暂性缺血发作)病史的患者。而且,普拉格雷增加了急性冠脉综合征行PCI治疗后患者的出血风险,目前没有可靠数据揭示普拉格雷在急性冠脉综合征未行PCI治疗的患者中的有效性和风险获益情况。 365医学网 转载请注明
   另一种新型P2Y12受体拮抗剂——替卡格雷,是第一代环丙烷戊基三唑吡啶类口服活性抗血小板药物。与噻吩吡啶类药物相似,可以通过与血小板表面P2Y12受体结合抑制ADP的促血栓效应,属于ATP衍生物,同样可应用于氯吡格雷抵抗患者。替卡格雷洛高度特异地可逆性与P2Y12受体结合,对血小板表面其他P2受体无明显亲和力,几乎能够完全抑制ADP诱导的血小板聚集, 无需代谢直接起效。PLATO[6]研究发现,替卡格雷与氯吡格雷相比在临床疗效方面显示出更大的优势, 是第一个证实能减少急性冠脉综合征所有类型的心血管死亡的抗血小板药物,并且不增加主要出血事件。但由于替卡格雷每天需给药两次, 对治疗依从性差的患者, 可能会影响药物的疗效。替卡格雷的不良反应包括呼吸困难和心脏停搏,目前原因不明[7,8,9]。 365医学网 转载请注明
   指南推荐:ACS患者如无禁忌证,均给予负荷量氯吡格雷300mg,或替格瑞洛(高缺血、高出血风险的患者)180mg,或普拉格雷(高缺血、低出血风险的患者)60mg,常规维持量氯吡格雷75mg qd,或替格瑞洛90mg bid,或普拉格雷10mg qd维持。药物保守治疗者,联用阿司匹林双联抗血小板治疗至少1 个月,最好1 年[7, 10 ,11]。拟行PCI术患者,术前超过6小时以上服用过氯吡格雷,在PCI 术前给予300 mg负荷,未服用过氯吡格雷的或STEMI 拟直接PCI 者均应在PCI术前给予600 mg口服,或替格瑞洛、普拉格雷的前述负荷量。PCI术后予以氯吡格雷,或替格瑞洛,或普拉格雷常规维持量联合阿司匹林双联抗血小板治疗。择期PCI 术后金属裸支架(BMS)至少1 个月,最好12 个月;对于ACS患者,无论置入BMS或药物洗脱支架(DES)均至少12 个月,DES可考虑15 个月以上[12]。高危缺血、低危出血风险的患者可术后用氯吡格雷150 mg qd,维持7 d后改为常规维持量75 mg qd[13]。 365医学网 转载请注明
   坎格雷洛和伊诺格雷均为正在研究中的P2Y12受体拮抗剂,无需代谢即可发挥作用。坎格雷洛是一种三磷酸腺苷类似物,抗血小板作用起效迅速,并且呈剂量依赖性;坎格雷洛出血风险与氯吡格雷相似,并且有降低心梗发生率的趋势;尚无证据显示其疗效优于现有的静脉抗血小板制剂如GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。依诺格雷属于喹唑啉二酮类,与氯吡格雷比较,出血事件未见明显增多,但其引起的肝酶升高应加以关注[14]。 365医学网 转载请注明
   另外,处于研发阶段的新的P2Y12受体拮抗剂BX667及BX048在体外试验中也显示出很好的阻断ADP诱导的血小板聚集的作用。 365医学网 转载请注明
   GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂包括:单克隆重组鼠-人嵌合抗体阿昔单抗、合成肽类拮抗剂埃替非巴肽、合成非肽类拮抗剂替罗非班。三者均为阻断血小板聚集的最后阶段:通过拮抗血小板上纤维蛋白原的受体GPⅡb/Ⅲa,抑制其与血小板的结合,均为静脉制剂。2011欧洲指南认为有高缺血风险的患者常规三联抗栓(阿司匹林+ADP受体拮抗剂+抗凝药物)治疗基础上仍有活动性缺血、心衰、严重心律失常症状的,或术前不能充分给予抗血小板治疗的患者能进一步获益,可以考虑PCI术前早期用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂,改善PCI无复流现象,但高出血风险患者慎用[7, 12 ,15]。我国指南推荐在血栓负荷重,同时无高危出血风险的ACS患者拟实施PCI 时术中开始使用替罗非班。并可以考虑术中冠脉内推注替罗非班500~750 μg/次,每次间隔3~5min,总量1 500~2 250 μg [10,12]。 365医学网 转载请注明
   Vorapaxar是第一代凝血酶受体拮抗剂,是非肽类竞争性PAR1凝血酶受体拮抗剂, 通过与凝血酶竞争性结合凝血酶受体而抑制凝血酶诱导的血小板聚集,不影响止血过程及出血时间。该药在二期临床试验中显示出良好的安全性,并且其亚组分析可以在目前标准的双联抗血小板方案(阿司匹林+氯吡格雷)基础上使PCI术后患者进一步获益。 365医学网 转载请注明
   探索更安全有效的抗血小板治疗药物一直是冠心病治疗领域基础和临床研究的热点,希望在不远的将来应用于临床的新一代抗血小板药物, 在进一步提高抗血小板疗效的同时, 能够不增加出血的发生率,为临床抗血小板治疗开拓更广阔的前景。
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作者简介
李拥军
单位:河北医科大学第二医院
简介:  河北医科大学第二医院教授、主任医师、博士生导师、美国心脏学院院士(FACC),现任河北医科大学第
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