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心房颤动抗凝治疗的现状--阜外张澍教授
作者:张澍[1] 
单位:中国医学科学院阜外医院[1]  
文章号:W008591  
2005/7/22 11:18:32    
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   心房颤动(房颤)是临床最常见的持续性心律失常,其发生率随年龄而增加。平均每10年发病率增加1倍。与其它心律失常不同的是,房颤对患者的主要危害是发生缺血性脑卒中,后者是房颤患者病死率增加的最主要原因。60岁以上危险性显著增加[i]。因此,对房颤患者,尤其是老年房颤患者,预防缺血性脑卒中发生显得尤为重要。 365医学网 转载请注明
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一、非瓣膜性房颤抗凝治疗——临床试验的启示

     80年代后期至90年代初,国外相继组织了大规模、随机对照的临床试验,以评价房颤患者应用华法林抗凝预防缺血性脑卒中的作用。根据5个主要的临床试验(AFASAK、 SPAF、 BAATAF、SPINAF、CAFA)荟萃分析结果,。华法林抗凝治疗使脑卒中的发生率下降68%、死亡率下降33%、复合终点事件(脑卒中、体循环栓塞和死亡)的发生率下降48%。脑卒中发生的危险因素为高龄、高血压、既往短暂性脑缺血发作(TIA)和脑卒中史以及糖尿病。而大剂量阿司匹林使房颤患者脑卒中的发生率降低36%。严重出血的发生率在安慰剂组、阿司匹林组及华法林组分别为1.0%、1.0%和1.3%,三组之间无统计学差异。很显然,华法林抗凝治疗能使非瓣膜性房颤患者脑卒中的发生率明显降低,而严重出血并发症的发生未见明显增加。 365医学网 转载请注明
      在临床实践中华法林抗凝治疗有增加出血并发症的机会,这也是大多数医生和患者顾虑的问题,需要在监测抗凝强度的情况下使用。选择合适的抗凝强度即国际标准化比值(INR)至关重要。欧美临床试验中显示,INR值在2.0~3.5的范围是比较安全有效的。但日本非瓣膜性房颤血栓栓塞二级预防试验结果显示,在老年人中,低强度抗凝治疗(INR值在1.5~2.1)较常规强度抗凝治疗(2.2~3.5)更安全。另有研究显示,INR值≤1.59缺血事件明显增加,INR值≥2.60严重出血事件明显增加,而这种特征在老年人中更为显著。因此ACC/AHA/ESC制定的非瓣膜性房颤抗凝治疗指南建议,对于年龄超过75岁、出血并发症的危险增加的患者进行华法林抗凝治疗,可选用较低INR值(1.6~2.5);但对于年龄小于75岁的高危患者进行一级预防,以及对已发生脑卒中的患者进行二级预防,指南推荐的INR值为2~3。另外,抗凝治疗应个体化,并重视药物和其他因素的影响,在抗凝治疗的初期至少应每周测一次INR,稳定期至少应每月测一次INR。 365医学网 转载请注明
       由此可见,对于有血栓栓塞高危因素的房颤患者主张华法林抗凝治疗。对无血栓栓塞高危因素的房颤患者或者华法林抗凝治疗禁忌者,可选用325mg/d的阿司匹林治疗。但阿司匹林作为抗血小板聚集物, 其作用主要针对动脉粥样硬化性管腔内血栓形成,而不能减少心源性脑栓塞,因此阿司匹林主要预防TIA及轻度的缺血性脑卒中,而不能有效预防心源性血栓引起的脑卒中。进一步研究也表明,低抗凝强度的华法林(INR<1.5)与阿司匹林合用,对房颤患者的抗凝效果并不优于单用阿司匹林;而较高抗凝强度的华法林与阿司匹林合用可增加脑出血的发生,对老年房颤患者尤其明显。因此,在预防房颤患者脑卒中的治疗中,应选择合适的华法林抗凝强度。 365医学网 转载请注明
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二、房颤抗凝治疗的进展 365医学网 转载请注明
1. 口服直接凝血酶抑制剂 365医学网 转载请注明
      尽管临床试验及实际工作中已证实华法林能有效地降低血栓栓塞事件的发生,但是由于华法林影响因素多,许多食物、药物及遗传等因素均可影响华法林的作用, 治疗/安全窗口窄(INR在2~3之间),有出血的风险,需要频繁抽血监测INR,由此造成的不方便和费用,以及仍然存在的出血风险,患者的顺从性受影响, 造成华法林使用不足。因此需要有一种新的安全有效、又使用方便的抗凝药以取代华法林治疗。口服直接凝血酶抑制剂Ximelagatran具有起效快,不依赖Vit K活性,不受细胞色素P450系统影响特性。对食物、药物影响也小,可用固定剂量,无需抗凝监测,有可能取代华法林成为一种安全有效的抗凝剂。已完成的SPORTIF II试验首先验证了在非瓣膜性房颤患者使用Ximelagatran具有较好的安全性和耐受性。随后进行的SPORTIF III和V试验进一步评价了Ximelagatran与华法林比较的疗效和安全性,SPORTIFIII为随机开放性的研究,入选的房颤患者至少有一个脑卒中的危险因素。主要终点为脑卒中(缺血性和出血性)和体循环栓塞。Ximelagatran组剂量为36mg  bid,华法林的抗凝强度为INR 2~3。平均随访17.4个月,Ximelagatran组脑卒中和体循环栓塞的年发生率为1.6%,华法林组为2.3%(P=0.10)。Ximelagatran组总出血事件率显著低于华法林组(26%比30%),但两者大出血事件无显著性差别。同时,Ximelagatran组肝脏谷丙转氨酶(ALT)升高者显著多于华法林(6%比1%,P<0.001)。但无论是否继续治疗,在6个月后ALT都恢复到治疗前基础水平。SPORTIF V研究结果表明,两组脑卒中和体循环栓塞的年发生率分别为1.6%和1.2%,无显著差别,而Ximelagatran组的总死亡率降低16%,总的出血事件显著减少。但Ximelagatran组暂时性肝酶增高明显多于华法林组(6%比.1%)。总之,口服直接凝血酶抑制剂Ximelagatran具有临床治疗范围广、出血并发症少、无需监测的优点,并且抗凝效果不劣于华法林,不足的是对肝功能影响,但仍有望替代华法林成为预防非瓣膜性房颤脑卒中的有效药物。 365医学网 转载请注明
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2.联合抗血小板治疗 365医学网 转载请注明
       血栓形成主要包括三个步骤:①循环血液暴露于血栓易形成的表面,如损伤的血管内皮;②血小板粘附、聚集同时释放某些物质进一步促进血小板聚集,并引起血管收缩;③内源性和外源性凝血系统的激活。因此,抗血小板治疗可以预防血栓形成。然而,非瓣膜性房颤预防血栓栓塞的临床试验表明,单独阿司匹林或阿司匹林合用小剂量的华法林抗凝效果均不如INR监测下(INR为2~3)的标准华法林抗凝治疗。氯吡格雷是噻吩吡啶的衍生物,它因选择性地和不可逆性地阻断ADP受体而产生强大的抗血小板活性。CURE研究结果表明,在对不稳定型冠脉综合征的标准治疗(包括应用阿司匹林)基础上加用氯吡格雷可显著减少复发性不良事件的发生,使严重血栓栓塞事件下降21%(P<0.001)。目前正在进行的ACTIVE试验为多中心、随机对照的临床研究,目的为验证对房颤患者预防脑卒中的疗效。复合终点事件为首发脑卒中、体循环栓塞、心肌梗死或心血管病死亡。试验方法为对14500名房颤患者进行随机分组,愿意接受并且可耐受华法林治疗的患者分为口服华法林治疗组(目标INR 值为2.0~3.0)和联合治疗组(阿司匹林75~100mg,qd;氯吡格雷75mg qd)。不适合应用华法林治疗的患者分为氯吡格雷加阿司匹林组和阿司匹林加安慰剂组。该试验结果有望明确联合抗血小板治疗是否能有效预防非瓣膜性房颤预防血栓栓塞事件的发生。 365医学网 转载请注明
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三、非瓣膜性房颤抗凝治疗——临床现状 365医学网 转载请注明
     尽管欧美的多个临床试验证明房颤抗凝治疗的重要性,ACC/AHA/ESC也制定了相应抗凝治疗指南,然而抗凝治疗临床应用现状并不乐观。在美国,适合抗凝治疗的患者中,约1/3没有使用华法林,而应用华法林的患者中,半数以上的患者没有正规的监测。2004年北美起搏电生理年会曾就华法林应用不足问题展开讨论。美国的一项调查显示, 心脏科医生只对72%的房颤患者应用华法林,而非心脏科医生仅为46%。医生和患者同样顾虑出血的风险以及监测INR的不方便性, 患者甚至怀疑抗凝预防脑卒中的必要性,可不可以使用阿司匹林替代。国内26家大医院的调查结果显示,只有10%的医院对器质性心脏器患者的房颤进行华法林抗凝治疗;几乎所有医院在体外电转复房颤为窦性心律后,均不使用抗凝治疗。近期的一项在全国18家医院病例对照研究发现,我国房颤脑卒中的患病率为24.8%。马长生教授等对北京地区非瓣膜性房颤的调查发现,其缺血性脑卒中发生率为每年5.3%,与欧美相近。然而住院患者华法林抗凝治疗率也仅为6.6%,58%使用阿司匹林(大多为小剂量),35%的患者未用任何预防血栓栓塞药物。胡大一等进行的全国人群流行病学调查发现,我国房颤患者华法林抗凝治疗率只有2%,38%使用阿司匹林,60%两者均未用。而在用华法林的患者中,多数未系统监测INR,或INR保持在无效的低水平(1.3~1.5)。 365医学网 转载请注明
    我国房颤抗凝治疗主要存在以下问题点:①对血栓栓塞的预防力度不够。由于国内尚无适合中国人的抗凝强度即INR范围,临床医生对抗凝引起的出血并发症有顾虑。更重要的是,医生和患者均未重视房颤后发生血栓栓塞事件的严重性,错误地认为我国由于人种的不同,房颤血栓栓塞的并发症并不多见;②许多医生对有高危因素的房颤患者,不用INR监测指导下的华法林抗凝治疗,而以小剂量阿司匹林代替,并不能有效减少血栓栓塞并发症;③对于持续48小时以上的房颤复律前后未规范使用华法林抗凝治疗也是目前较常见的一个问题。但也应看到积极的一面,近年来,由于对房颤发生脑卒中的危害、以及抗凝治疗重要性的宣传,使医生和患者均对房颤的抗凝治疗引起了重视和理解。国内也分别开展了多个房颤的抗凝治疗的研究工作,其研究结果将陆续公布。相信在今后的工作中,房颤抗凝治疗的前景会越来越好。 365医学网 转载请注明
      综合目前研究结果,抗凝疗效仍以口服香豆素类抗凝药华法林最为确切。我们建议,对持续性房颤患者,凡合并高龄(年龄>60岁)、高血压病、半年前有短暂脑缺血(TIA)发作或缺血性脑卒中或体循环动脉栓塞史、左心功能不全(NYHA II-III级)、糖尿病等任意一项危险因素者,应预防性抗凝治疗。其禁忌证为严重心功能不全(NYHA IV级)、未控制的严重高血压(血压≥180/110mmHg)、半年内有急性冠状动脉事件等心脏病因素;以及抗凝药物过敏、出血性体质、外伤倾向、近半年有脑血管事件史、严重肝、肾功能不全等非心脏病因素。关于具体抗凝治疗方案,由于我国人群体质与西方国家不同,所以不能生硬照搬国外的研究结果。根据既往对抗凝药物应用的临床工作经验,以及近期相关研究的初步结果,我们认为口服华法林时将INR控制在2~2.5范围较为合适,其出血并发症较少,同时可以取得较为理想的预防性抗凝治疗效果。

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作者简介
张澍
单位:中国医学科学院阜外医院
简介:  国家心血管病中心中国医学科学院阜外医院心律失常中心主任,   中华医学会心电生理和起搏分会名誉
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