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经皮左心耳封堵预防心房颤动患者血栓栓塞研究进展
作者:黄鹤[1] 刘育[1] 
单位:武汉大学人民医院[1]  
文章号:W085940  
2013/4/21 9:21:36    
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心房颤动(房颤)是临床上最常见的持续性心律失常,普通人群中房颤发病率为0.5%~1.3%,随着年龄增长,其发病率逐渐升高,50岁以上人群,年龄每增加10岁,房颤发病率约增加1倍,80岁以上人群房颤发病率高达10%[1,2]。流行病学资料显示,美国目前房颤患者266万,预计到2050年会增加5倍,达到1200万。我国尚无此方面的大规模流行病学调查,据保守估计,我国目前已有房颤患者约1000万。房颤最主要的危害是促进血栓形成,血栓脱落后导致卒中、外周血管栓塞等并发症,显著增加致残率和致死率。卒中为房颤最常见、危害最大的并发症,世界范围内每年约有1500万人罹患卒中,其中20%~25%归因于房颤。房颤导致卒中的风险随年龄增加而增加:50~59岁的房颤患者卒中风险为1.5%,80~89岁的房颤患者卒中风险达23.5% [1]。更为重要的是,和其他原因导致的卒中相比,房颤卒中后存活者住院时间更长,更易复发卒中,致残率和致死率更高,造成巨大的社会经济负担[3]。
1 心房颤动与血栓栓塞 365医学网 转载请注明
    心房颤动(房颤)是临床上最常见的持续性心律失常,普通人群中房颤发病率为0.5%~1.3%,随着年龄增长,其发病率逐渐升高,50岁以上人群,年龄每增加10岁,房颤发病率约增加1倍,80岁以上人群房颤发病率高达10%[1,2]。流行病学资料显示,美国目前房颤患者266万,预计到2050年会增加5倍,达到1200万。我国尚无此方面的大规模流行病学调查,据保守估计,我国目前已有房颤患者约1000万。房颤最主要的危害是促进血栓形成,血栓脱落后导致卒中、外周血管栓塞等并发症,显著增加致残率和致死率。卒中为房颤最常见、危害最大的并发症,世界范围内每年约有1500万人罹患卒中,其中20%~25%归因于房颤。房颤导致卒中的风险随年龄增加而增加:50~59岁的房颤患者卒中风险为1.5%,80~89岁的房颤患者卒中风险达23.5% [1]。更为重要的是,和其他原因导致的卒中相比,房颤卒中后存活者住院时间更长,更易复发卒中,致残率和致死率更高,造成巨大的社会经济负担[3]。 365医学网 转载请注明
2 当前抗凝治疗预防房颤患者血栓栓塞的现状 365医学网 转载请注明
    长期以来,长期口服抗凝药是房颤患者预防血管栓塞的主要方法。华法林是目前最常用的口服抗凝药,研究表明,规范化的华法林抗凝治疗可降低房颤患者卒中风险约60% [4]。目前国内外关于房颤治疗的指南都推荐对高危的房颤患者,即CHADS2评分2分以上,或CH2ADS2-VeSc评分1分以上患者给予华法林治疗。然而,长期口服华法林存在诸多问题:1、治疗窗窄,治疗剂量接近中毒剂量,达到抗凝效果的同时存在出血并发症发生风险;2、剂量个体差异大,临床上患者服用的剂量从1.5mg(1/2片)到15mg(5片)不等,有的患者甚至需要更多;3、部分患者存在华法林抵抗,服用很大剂量的华法林也不能起到抗凝效果;4、需定期监测凝血功能,将INR维持在2.0-3.0;5、与食物和其他药物易发生相互作用,需要经常调整剂量。因此,房颤患者口服华法林抗凝治疗的依从性和耐受性差。临床实践中华法林应用严重不足,国外研究表明,由于担心重要器官出血风险,60~69岁的房颤患者中57%服用华法林,80~89岁的房颤患者中仅32%服用华法林[5];我国流行病学调查显示,不足10%房颤患者口服华法林抗凝。此外,有出血倾向等抗凝禁忌症的房颤患者,无法从口服抗凝药治疗中获益。近年来,寻找替代华法林的药物成为房颤抗凝治疗的热点,一些新型抗凝药物被研发出来。如达比加群、阿哌沙班、利伐沙班等。尽管新型口服抗凝药物进展迅速,其有效性和安全性不劣于华法林,但价格昂贵,难以迅速临床推广应用。而且,这些新型抗凝药亦不能解决增加出血风险、需长期服用等应用弊端。 365医学网 转载请注明
3 左心耳在房颤血栓形成中的作用 365医学网 转载请注明
    左心耳是胚胎时期原始左心房的残余,呈狭长、弯曲的管状形态,有一狭窄的尖顶部。与发育成熟的左心房不同,左心耳内有丰富的梳状肌及肌小梁。窦性心律时,左心耳因具有正常收缩能力而很少形成血栓,经食管超声检查呈现特征性血流频谱:向上的排空波由左心耳主动收缩产生,其后的充盈波则由左心耳弹性回缩或当房室间压力阶差消失时肺静脉充盈左房及左心耳所致。房颤时这种特征性频谱曲线消失,血流呈不规则的锯齿样改变,且其血流速度明显降低[6]。病理状态下左心房压力增高时,左心房及左心耳均通过增大内径及加强主动收缩力来缓解左心房压力,保证左室足够的血液充盈。随着左心房的增大,左心耳的充盈和排空速度也逐渐降低。窦性心律患者或正常左心耳形态大多呈楔形,少数呈三角形。房颤时,左心耳入口明显增宽,呈球形或半球形改变,且失去有效的规律收缩,心耳壁的内向运动难以引起足够的左心耳排空,导致血液在左心耳淤积,进而形成血栓的病理基础[7]。另外,左心耳自身的形态特点及其内的肌小梁凹凸不平,易使血流产生漩涡和流速减慢,也是促使血栓形成的条件。房颤患者左心耳内的血栓形成主要包括自发性显像(SEC)、泥浆样改变(Sludge)及血栓形成(Thrombosis)三个阶段。研究发现,在这一过程中,左心耳结构不同程度增大,血流速度及各壁运动速度均降低,血栓形成的危险性逐渐增加,而且随左心耳不断增大,其充盈及排空速度逐渐降低,提示左心耳结构与功能变化呈线性负相关。研究提示,60%的风湿性心脏病房颤患者心源性血栓来自左心耳,非瓣膜病房颤患者中90%以上血栓形成于左心耳 [8]。因此,干预左心耳预防房颤患者血栓栓塞,尤其是卒中,具有重要的理论依据和临床意义。 365医学网 转载请注明
4 经皮左心耳封堵预防房颤患者血栓栓塞的治疗进展 365医学网 转载请注明
    鉴于左心耳在房颤患者血栓形成及血栓栓塞事件中的重要地位,近年来经皮封堵左心耳预防房颤患者血栓栓塞受到重视。目前用于临床试验的左心耳封堵装置主要有PLATTO、WATCHMAN和AMPLATZER三种。 365医学网 转载请注明
4.1 PLAATO装置 经皮左心耳封堵最早于2001年8月应用于临床,欧美多家中心使用PLATTO装置进行左心耳封堵,主要入选对华法林抗凝禁忌的卒中高危房颤患者。2002年,Sievert等[9]首次报道了PLATTO封堵器预防房颤患者血栓栓塞事件的可行性。研究入选15例年龄59~78岁,具有卒中高危风险但不适合长期华法林治疗的慢性房颤患者,左心房造影和经食道超声检查显示,所有患者均成功实施左心耳封堵,1例患者在第一次手术时发生心包积血,1个月后行第二次手术封堵成功,围术期无其它并发症发生。随访1月时,胸部X线透视和经食道超声检查显示封堵器无移位或血栓形成。2004年,Hanna 等[10]使用经食道超声检查观察了PLAATO封堵左心耳后对左心房结构和功能的影响,随访6个月的结果表明,PLATTO装置封堵左心耳对左心房和左上肺静脉的结构或功能无明显影响。2005年,Ostermayer等[11]报道了111例非瓣膜性房颤患者使用PLATTO装置预防血栓栓塞的结果。入选患者具有卒中高危风险且不能耐受抗凝治疗。结果显示,108例(97.3%)患者左心耳封堵成功,2例患者分别于术后173天和215天出现卒中,与预计的年卒中率比较,使用PLAATO封堵器可降低65%卒中风险。2009年Block等[12]报道了PLATTO研究中64例患者随访5年的试验结果,发现仅1例手术相关并发症(心脏压塞),随访期间卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)发生率为3.8%/年,低于CHADS2评分预测的年发生率6.6%/年,提示PLATTO系统具有较好的安全性和有效性。随后的欧洲PLATTO研究显示,180例入选患者中162例封堵成功,2例患者术后24小时死亡,6例患者发生心脏压塞(其中2例需行外科手术治疗),随访期间卒中发生率为2.3%/年,低于CHADS2评分预测的发生率6.6%/年,提示PLATTO系统相对安全、有效[13]。 365医学网 转载请注明
4.2 WATCHMEN封堵器 2007年Sick等[14]报道了WATCHMAN左心耳封堵器临床应用的可行性、安全性。75例非瓣膜性房颤,CHADS2评分≥1分且适合华法林抗凝治疗患者入选该研究,其中66例成功实施左心耳封堵,9例患者因左心耳解剖等原因未完成封堵。58 例患者左心耳封堵后随访45 d,其中54 例患者经食道超声检查证实左心耳封堵良好。最初的16例患者中2例患者发生封堵器脱落事件,但随后的病例使用周围有固定倒钩的改良WATCHMAN封堵装置后未发生封堵装置脱落。手术并发症方面,2例患者发生心脏压塞,1例患者发生空气栓塞,1例患者发生输送导丝断裂需外科手术取出。随访6个月,4例患者出现装置表面血栓,但给予抗凝治疗后血栓均消失。97.1%的患者在6月内可停用华法令,随访2年时仅2例患者发生一过性脑缺血,无脑卒中事件发生。此外,由Mayo医学中心牵头,59个研究中心参与,共纳入美国和欧洲的707例患者的PROTECT AF研究比较了口服华法林与WATCHMEN封堵器预防脑卒中的疗效和安全性,研究结果表明,左心耳封堵预防房颤卒中不劣于华法林(3.0/100人年 vs 4.9/100人年),但手术相关的严重并发症发生率较高(7.4/100人年 vs 4.4/100人年)[15]。PROTECT AF研究之后继续入选的460 例房颤患者的注册研究(CAP)表明,手术操作和器械相关的术后7 d 内不良事件发生率由之前的7.7%下降至3.7%,严重心包积液发生率由5% 下降至2.2%,手术操作相关的卒中事件由0.9%下降至0,说明随着术者手术经验的积累,植入WATCHMEN封堵器的安全性可得到明显提高[16]。此外,近期有关WATCHMEN封堵器预防房颤患者血栓栓塞的亚组分析显示,男性、既往卒中史、合并心力衰竭或糖尿病、卒中或出血风险评分高者行左心耳封堵后临床净获益更大[17]。 365医学网 转载请注明
4.3 AMPLATZER Cardiac Plug封堵器 Park等[18]报道了欧洲地区2008年12月~2009年11月期间,10个医学中心,143例房颤患者植入AMPLATZER Cardiac Plug封堵器预防血栓栓塞的初期临床经验,137例患者尝试植入封堵器,其中132例(96%)成功,10例(7%)患者发生严重并发症:3例缺血性卒中,2例植入器械栓塞(均经皮成功取出)、5例临床显著性心包积液。同年,Lam等[19报道了亚太地区使用AMPLATZER Cardiac Plug封堵器预防血栓栓塞的初期临床经验。研究入选了2009年6月~2010年5月期间,香港和澳大利亚两个医学中心,20例具有栓塞高危风险但对华法林治疗禁忌的非瓣膜性房颤患者。研究显示,19例患者左心耳封堵成功,另1例患者因导管相关血栓形成放弃;1例患者出现冠脉空气栓塞,1例患者发生经食道超声检查所致食道损伤;随访1月经食道超声检查证实所有患者左心耳口部封堵成功,无器械相关血栓;平均随访12.7月,无卒中事件或死亡发生。这些初期临床试验表明,房颤患者使用AMPLATZER Cardiac Plug封堵器封堵左心耳也是安全可行的。 365医学网 转载请注明
5 未来需解决的问题 365医学网 转载请注明
    总之,房颤时左心耳独特的解剖结构与病理状态下的功能改变是血栓形成和血栓栓塞事件的重要因素和条件。从目前的临床研究来看,随着左心耳封堵器械的进步以及术者经验的积累,左心耳封堵术可作为预防房颤栓塞事件的重要方法,有望造福于广大房颤患者,尤其对于服用抗凝药物有禁忌证或出血风险高的患者。然而,作为介入心脏病学领域的新技术,左心耳封堵预防房颤患者血栓栓塞仍有许多问题有待于进一步研究明确:1、目前报道的临床试验样本量相对较小,且多为非随机对照研究,未来需更多的大规模、前瞻性、随机、对照研究来证实此项技术的有效性和安全性;2、当前比较左心耳封堵与抗凝治疗的临床研究均选择经典抗凝药物华法林作为对照,随着新型口服抗凝药物的不断问世,其与新型口服抗凝药物预防房颤患者血栓栓塞的优劣性有待明确;3、左心耳不仅是一个容量器官,还是一个内分泌器官,左心耳封堵后是否影响左心房结构和电重构及机体体液容量的调节尚不清楚。 365医学网 转载请注明
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参考文献 365医学网 转载请注明
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作者简介
黄鹤
单位:武汉大学人民医院
简介: 医学博士,教授、主任医师,博士生导师。学术任职与荣誉:中华医学会心血管病学分会第9届青年委员
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