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卵圆孔封闭疗法VS单纯药物治疗隐源性缺血性卒中
作者:李明[1] 高连波[1] 
单位:中国医科大学附属第四医院[1]  
文章号:W086118  
2013/4/25 10:04:12    
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卵圆孔未闭封闭疗法用于预防隐源性缺血性脑卒中患者复发的有效性尚不明确。观察性研究和荟萃分析发现,卵圆孔未闭封闭疗法可以获益。但CLOSURE I随机试验发现,卵圆孔封闭疗法在预防缺血性卒中和TIA方面并不优于单独药物治疗。多项观察研究发现,Amplatzer PFO Occluder 是具有高度安全性的封闭装置,本研究(即RESPECT研究)的患者全部应用该装置。
    卵圆孔未闭封闭疗法用于预防隐源性缺血性脑卒中患者复发的有效性尚不明确。观察性研究和荟萃分析发现,卵圆孔未闭封闭疗法可以获益。但CLOSURE I随机试验发现,卵圆孔封闭疗法在预防缺血性卒中和TIA方面并不优于单独药物治疗。多项观察研究发现,Amplatzer PFO Occluder 是具有高度安全性的封闭装置,本研究(即RESPECT研究)的患者全部应用该装置。 365医学网 转载请注明
方法 365医学网 转载请注明
研究的设计和监督 365医学网 转载请注明
    RESPECT研究是一项前瞻性、多中心、随机对照、开放性、单盲研究,该研究在美国和加拿大的69个分中心进行。 365医学网 转载请注明
    该研究获得了每个地区的评审委员会的批准通过,所有参加研究的患者均填写了知情同意书。本项研究由赞助者与医学顾问在与FDA经过磋商后进行设计。分中心由赞助者选取,赞助者同时负责数据的管理。指导委员会成员和其他合作者获得数据,并与统计员进行数据分析,参与报道的编写过程,并证实了数据的完整性和准确性。 365医学网 转载请注明
患者的选择 365医学网 转载请注明
    RESPECT研究的纳入标准为年龄在18-60周岁之间,既往240天内出现隐源性卒中,通过经食道超声心动图确认存在卵圆孔未闭。 365医学网 转载请注明
    缺血性卒中被定义为由于局灶缺血所致的急性局灶性神经功能缺损症状,症状持续超过24小时,如未超过24小时需进行MRI或CT确定梗塞病灶。 365医学网 转载请注明
    卵圆孔未闭的确诊方法为经食管超声心动图发现右房的微泡在静息状态下或Valsalva动作时3个循环周期后出现在左房。未闭卵圆孔的大小可以由发现的微泡数量决定,0级为未见微泡,1级为1-9个微泡,2级为10-20个微泡,3级为超过20个微泡。 365医学网 转载请注明
    当患者的发病机制并非是反常性栓塞,如大血管病变、心源性栓塞、小血管病变所致的腔隙性脑梗塞、动脉的高凝状态时,这些患者将会排除在试验组外。 365医学网 转载请注明
随机分组与治疗方案 365医学网 转载请注明
    受试者以1:1的比例分配至药物治疗组和卵圆孔封闭治疗组。随机分配主要根据位置、分组前药物治疗情况、是否存在房间隔动脉瘤来进行分层。卵圆孔封闭治疗组的患者在分组内21天完成封闭疗法,并在术前继续应用抗栓药物。 365医学网 转载请注明
    药物治疗组允许应用以下四组药物:阿司匹林、华法林、氯吡格雷、阿司匹林联合缓释双嘧达莫。阿司匹林联合氯吡格雷曾经获得批准可以入组,但在2006年因指南的变动而排除。 365医学网 转载请注明
    卵圆孔封闭治疗组的患者在可视心动图的导引下植入了Amplatzer PFO Occluder。术后6个月复查经食道超声心动图。当卵圆孔未闭分级为0级时,说明卵圆孔已经完全封闭;而当卵圆孔分级为0-1级时,说明卵圆孔得到有效的封闭。 365医学网 转载请注明
    术后患者接受81-325mg的阿司匹林联合氯吡格雷治疗1个月,此后的5个月单独应用阿司匹林治疗。随后,抗血小板治疗方案将由各分中心的研究者进行制定。所有患者在术后的1、6、12、18、24个月接受随访,此后为每年随访1次。患者在每次随访时填写问卷调查表来判定是否出现卒中复发或TIA。 365医学网 转载请注明
    当患者出现可疑终点事件时,分中心的神经科医生将对其采集病史、完成神经科查体,并安排进行影像学检查。当CT或MRI发现新发梗塞灶时,将测量梗塞灶的最大直径。 365医学网 转载请注明
研究终点事件 365医学网 转载请注明
    主要的研究终点事件是复发非致死性缺血性卒中、致死性缺血性卒中、术后30天内任何原因所致的死亡、分组后45天内任何原因所致的死亡。 365医学网 转载请注明
    次要的有效终点事件为术后6个月随访经食道超声心动图发现卵圆孔完全封闭、未发生缺血性卒中、未发生心源性死亡和未发生TIA。 365医学网 转载请注明
    所有终点事件由独立的对患者、治疗方案和分中心情况均不知情的委员会进行判定。独立的数据和安全委员会将对报道的不良事件进行判定,并对不良事件的严重性、可预见性、与器械的相关性、操作过程、递药系统和研究方案进行评估。 365医学网 转载请注明
统计学分析 365医学网 转载请注明
    该研究的主要统计分析主要为两组间的率的比较。研究者对意向性治疗人群进行了统计学分析,意向性治疗人群包括了所有纳入研究的患者。随后依据符合预计研究方案和按原计划治疗进行了亚组的分析。 365医学网 转载请注明
结果 365医学网 转载请注明
研究对象 365医学网 转载请注明
    本研究从2003年8月23日起,至2011年12月28日结束,共纳入980名患者,499名患者被随机分配治疗卵圆孔封闭治疗组,481名患者分配至药物治疗组。卒中发病与分组的时间间隔中位数为120天。所有患者的随访总年数为2559年,每名患者平均随访2.6±2.0年,中位数为2.1 年。在数据库完成数据录入时,共有851名患者(86.8%)完成了随访。药物治疗组失访率为17.2%,封闭疗法组为9.2%,造成两组间随访年数存在明显差异(P=0.009)。两组间基线特征保持了很好的平衡,而且随访和失访的患者在基线特征方面也基本一致。药物治疗组的480患者中有223名患者(46.5%)接受阿司匹林单药治疗、121名患者(25.2%)接受了华法林单药治疗、67名患者(14%)接受了氯吡格雷单药治疗,39名患者(8.1%)接受了阿司匹林联合缓释双嘧达莫治疗,30名患者(6.2%)接受了阿司匹林联合氯吡格雷治疗。 365医学网 转载请注明
手术结果 365医学网 转载请注明
    在卵圆孔封闭术组的499名患者中,共有464名患者(93%)接受手术治疗,其中462例患者接受了Amplatzer PFO Occluder植入术。该项技术成功率(传递和释放器械)为99.1%。手术成功率(即院内未发生不良事件)为96.1%。手术的平均时间为51.9±28.6分种。 365医学网 转载请注明
主要终点事件 365医学网 转载请注明
    共有25名患者出现主要终点事件,所有的终点事件均为非致死性缺血性卒中。在意向性治疗队列研究中,卵圆孔封闭疗法组共有9例出现终点事件,而药物治疗组为16例。在意向性治疗队列研究的980患者的分析中(封闭疗法组为499例,药物治疗组为481例),卵圆孔封闭疗法组每100名患者每年的主要终点事件发生率为0.66%,而药物治疗组为1.38%(P=0.08)。 365医学网 转载请注明
    符合研究方案的共有944名患者(其中,卵圆孔封闭组为471例,药物治疗组为473例),共有20名患者出现主要终点事件(其中,卵圆孔封闭组为6例,药物治疗组为14例)。卵圆孔封闭疗法组每100名患者每年的主要终点事件发生率为0.46%,而药物治疗组为1.3%(P=0.03)。 365医学网 转载请注明
    按原计划接受治疗的共有958名患者(其中,卵圆孔封闭组为474例,药物治疗组为484例),共有21名患者出现主要终点事件(其中,卵圆孔封闭组为5例,药物治疗组为16例)。卵圆孔封闭疗法组每100名患者每年的主要终点事件发生率为0.39%,而药物治疗组为1.45%(P=0.007)。 365医学网 转载请注明
    本研究预计卵圆孔封闭组1、2、5年内卒中复发率为1.3%、1.6%、2.2%,药物治疗组分别为1.7%、3.0%、6.4%。两组间梗塞的体积亦有明显差别,药物治疗组为69%,卵圆孔封闭组为14%(P=0.06)。 365医学网 转载请注明
次要终点事件 365医学网 转载请注明
    6个月后,卵圆孔封闭组中共有72.7%的患者符合卵圆孔完全闭合标准,93.5%的患者符合卵圆孔有效闭合标准。随访分析发现,卵圆孔封闭组的非致死卒中发生率明显较药物治疗组降低(P=0.07)。两组间TIA的发生率未见明显差异(P=0.83)。 365医学网 转载请注明
安全性 365医学网 转载请注明
    两组间不良事件发生率未见明显差异,卵圆孔封闭组为23.0%,药物治疗组为21.6%(P=0.65)。目前尚无研究相关性严重不良事件导致的死亡和永久性致残的报道。器械非预期的不良反应事件没有发生。 365医学网 转载请注明
    卵圆孔封闭组共有22例确定为器械相关或手术过程相关的不良事件。2名患者出现心包压塞,并接受了相关治疗。两组间心房颤动的发生率大致相同(P=0.13)。 365医学网 转载请注明
    1名患者右房出现手术相关的心源性栓子,导致了手术过程中未植入器械。另一名患者在术后4个月后发现右房内心源性栓子,同时合并肺栓塞和深静脉血栓。卵圆孔封闭组共有6例出现肺栓塞,而药物治疗组仅有1例(P=0.12)。卵圆孔封闭组和药物治疗组在分组后的早期分别有3名和6名患者出现死亡,均被判定为与研究无关。 365医学网 转载请注明
讨论 365医学网 转载请注明
    本研究主要对卵圆孔封闭疗法和单纯药物治疗隐源性卒中进行比较。总体研究发现,卵圆孔封闭疗法获益与药物治疗组无明显差异。然而,在后续的符合研究方案和按原计划治疗的亚组分析中,卵圆孔封闭组在降低卒中复发方面明显优于药物治疗组。 365医学网 转载请注明
    Amplatzer PFO Occluder植入术成功率高(96.1%),共有93.5%的患者达到了理想的闭合状态。在499例患者中,共有22例出现手术相关或器械相关严重不良事件,但尚无继发于心房颤动和器械相关性栓子的卒中发作的报道。两组间的严重不良事件的发生率无明显差异。 365医学网 转载请注明
    本研究优势在于随机性设计、分中心的严密监控、所有终点事件由独立的对患者、治疗方案和分中心情况均不知情的委员会进行判定。独立的数据和安全委员会将对报道的不良事件进行判定以及对许多患者进行长期的随访来评价临床结局。 365医学网 转载请注明
    根据患者的基线特征(出现房间隔动脉瘤和缺损面积较大)的亚组发现,卵圆孔封闭术明显优于药物治疗组。这一研究验证了之前很多流行病学研究报道的卵圆孔未闭患者的卒中发生率增高,同时为卵圆孔封闭疗法提供了有利的证据。 365医学网 转载请注明
    研究前预计卵圆孔封闭组可以较药物治疗明显降低卒中复发的风险,但实际研究发现未见显著的降低。然而,由于卵圆孔封闭术可能存在远期的保护作用,因此卵圆孔封闭术的临床获益可能是巨大的。本研究发现卵圆孔封闭术降低卒中复发率明显优于单纯药物治疗。另外,事后分析发现卵圆孔封闭组复发卒中的脑梗塞病灶体积明显小于药物治疗组。 365医学网 转载请注明
    RESPECT研究和CLOSURE I的意向性治疗分析均未发现卵圆孔封闭优于药物治疗。但是,本研究的亚组分析发现了卵圆孔封闭的优越性,而CLOSURE I未发现明显优势。两个研究在试验设计、人群和器械等方面存在明显的差异。RESPECT研究的随访时间为2年,明显长于CLOSURE I研究。RESPECT研究排除了单纯TIA发作和小血管病变所致腔隙性脑梗塞。此外,本研究应用的Amplatzer PFO Occluder的有效性和安全性明显优于CLOSURE I的STARFlex。 365医学网 转载请注明
    PC研究也应用了Amplatzer PFO Occluder,同时也证明了该器械的安全性和有效性,但在意向性治疗研究中同样也未发现卵圆孔封闭优于药物治疗。今后的研究需要将RESPECT研究和PC研究的数据整理在一起进行统计分析。 365医学网 转载请注明
    本研究存在着以下限制。 365医学网 转载请注明
    首先,两组间的失访率存在显著的差异,导致了暴露时间间隔的差异。药物治疗组的患者失访可能是由于其治疗方案仅限于单纯的药物治疗。 365医学网 转载请注明
    其次,排除卒中高危患者在外的倾向导致了入组和固有偏倚。 365医学网 转载请注明
    再次,后续的符合研究方案和按原计划治疗的亚组分析的结果可能需要更为谨慎地对待,这是由于导致不符合研究方案的非随机因素造成了可能的偏倚。另外,一些患者并未按照随机分组的方案接受治疗。卵圆孔封闭组中,共有9例复发缺血性卒中,其中3例患者尚未接受卵圆孔封闭术。其中,第一例患者在随机分组后接受卵圆孔封闭术前复发卒中;第二例患者拒绝接受卵圆孔封闭术;第三例患者复发卒中前接受非预期的冠脉搭桥手术,手术过程中应用补片对卵圆孔进行封闭。 365医学网 转载请注明
    综上所述,意向性治疗分析发现,卵圆孔封闭术在预防年龄在18-60岁的隐源性卒中患者较药物治疗组无明显获益。两个亚组分析发现,卵圆孔封闭疗法优于单纯药物治疗,可以降低隐源性脑卒中复发的风险。 365医学网 转载请注明
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