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急诊冠状动脉支架术联合国产替罗非班治疗急性ST段抬高性心肌梗死的临床疗效和安全性
作者:张奇[1] 张瑞岩[2] 胡健[2] 沈卫峰[2] 
单位:上海市东方医院(同济大学附属东方医院)[1] 上海交通大学医学院附属瑞金医院[2]  
文章号:W086451  
2013/5/2 11:49:50    
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【摘要】目的 前瞻性评价急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)患者急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)联合应用国产替罗非班治疗的临床疗效及安全性。方法 入选连续160例接受急诊PCI治疗的急性STEMI患者,随机分为替罗非班组(80例)和对照组(80例)。比较两组基础临床情况、介入治疗结果、术后即刻疗效、术后30天和180天主要心脏不良事件(MACE,包括死亡、再梗死、再次靶血管重建)发生率及左室射血分数(LVEF)。结果 两组基础临床情况、介入治疗结果差异均无统计学意义。与对照组相比,替罗非班组术后即刻心肌梗死溶栓试验(TIMI)3级复流血流差异无统计学意义(95.0%比87.5%,P>O.05),但即刻心肌组织灌注(TMP)3级(75.0%比56.3%,P<0.05)、校正TIMI帧数[(23.56±5.19)帧 比(31.05±6.92)帧,P65岁[比值比(OR)=3.42,P<0.01]、替罗非班治疗(OR=0.56,P<0.05)、住院期LVEF<0.5(0R=2.56,P<0.01)是术后180天MACE发生率的主要决定因素。替罗非班组术后出血并发症发生率高于对照组(16.3%和7.5%),但差异无统计学意义(P>O.05)。结论 急诊冠状动脉支架术联合应用国产替罗非班治疗STEMI能显著提高相关梗死区域再灌注水平,明显改善术后即刻、术后30天及180天临床预后和左心室收缩功能。
【摘要】目的 前瞻性评价急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)患者急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)联合应用国产替罗非班治疗的临床疗效及安全性。方法 入选连续160例接受急诊PCI治疗的急性STEMI患者,随机分为替罗非班组(80例)和对照组(80例)。比较两组基础临床情况、介入治疗结果、术后即刻疗效、术后30天和180天主要心脏不良事件(MACE,包括死亡、再梗死、再次靶血管重建)发生率及左室射血分数(LVEF)。结果 两组基础临床情况、介入治疗结果差异均无统计学意义。与对照组相比,替罗非班组术后即刻心肌梗死溶栓试验(TIMI)3级复流血流差异无统计学意义(95.0%比87.5%,P>O.05),但即刻心肌组织灌注(TMP)3级(75.0%比56.3%,P<0.05)、校正TIMI帧数[(23.56±5.19)帧 比(31.05±6.92)帧,P<O.01)]、ST段抬高总和回落[(6.51±3.56)mm比(4.53±2.47)mm,P<0.01]、肌酸激酶同工酶(CK-MB)峰值[(225.02±105.81)µg/L比(269.20士110.88)µg/L,P<0.05)、肌钙蛋白I(TnI)峰值[(45.25±33.00)µg/L比(56.46±29.48)µg/L,P<O.05]及平均住院天数[(11.38±4.63)天比(14.68±6.90)天,P<0.01]均显著优于对照组。替罗非班组术后MACE发生率30天(5.0%比16.3%,P<0.05)和180天(7.5%比18.8%,P<0.05)明显降低,LVEF(术后30天:53%±7%比49%±9%,P<0.01;术后180天:59%±8%比53%±9%,P<0.01)显著提高。多因素logistic回归分析表明,年龄>65岁[比值比(OR)=3.42,P<0.01]、替罗非班治疗(OR=0.56,P<0.05)、住院期LVEF<0.5(0R=2.56,P<0.01)是术后180天MACE发生率的主要决定因素。替罗非班组术后出血并发症发生率高于对照组(16.3%和7.5%),但差异无统计学意义(P>O.05)。结论 急诊冠状动脉支架术联合应用国产替罗非班治疗STEMI能显著提高相关梗死区域再灌注水平,明显改善术后即刻、术后30天及180天临床预后和左心室收缩功能。 365医学网 转载请注明
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【关键词】冠状动脉疾病;心肌梗塞;血管成形术,经腔,经皮冠状动脉; 支架;替罗非班;预后 365医学网 转载请注明
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    据美国心脏病协会(AHA)最新统计数据显示,急性心肌梗死已成为人们的公共健康问题,发病率约为1.9%—5.2%。目前,直接经皮冠状动脉介入治疗(Primary PCI)已成为急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的首选治疗方式。然而,由于“再灌注损伤”和“无再流现象”的存在,即使梗死相关动脉血运完全重建[心肌梗死溶栓试验(TIMI)3级],但梗死区仍存在微循环缺血状态,影响左室功能恢复及临床预后。血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂——阿昔单抗能显著减轻心肌细胞缺血性损伤,从而缩小心肌梗死面积,改善急性STEMI患者直接PCI术临床预后(Ⅱa类指证,证据水平B),但目前对替罗非班的作用尚不明确(Ⅱb类指证,证据水平C)。本研究前瞻性评价急诊PCI联合应用国产替罗非班治疗急性STEMI的临床预后及安全性。 365医学网 转载请注明
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                               资料与方法 365医学网 转载请注明
1.病例选择:连续人选我院2005年1月至2006年4月160例接受急诊PCI的急性STEMI患者,其中男性139例,女性21例,年龄37—92(64士13)岁。利用计算机随机数法随机分为急诊PCI联合替罗非班(商品名:欣维宁,武汉远大制药集团有限公司)治疗组(替罗非班组,80例)和单纯急诊PCI组(对照组,80例)。主要排除标准包括:非STEMI;STEMI发病时间>12 h或合并机械并发症;近期内重大手术、外伤、出血性疾病、脑血管意外和血小板减少症;已知抗血小板药物过敏史;未签署知情同意书。 365医学网 转载请注明
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2.定义和药物治疗方案:STEMI为符合以下任意两项者:(1)缺血性胸痛持续30分钟以上,且含服硝酸甘油不能缓解;(2)心电图示至少2个肢体导联或胸导联ST段抬高≥2 mm或新出现左束支传导阻滞;(3)肌酸激酶同工酶(CK—MB)和(或)肌钙蛋白I(TnI)大于正常值上限3倍。严重出血并发症为符合以下任意一项者:(1)与术前相比,术后血红蛋白下降大于50 g/L;(2)颅内出血。轻度出血并发症为符合以下任意一项者:(1)与术前相比,术后血红蛋白下降30~50 g/L;(2)肉眼血尿、咯血、消化道出血、黑便。血小板减少症定义为术前血小板计数正常,但术后低于10×109/L。 365医学网 转载请注明
    替罗非班用药方案:于急诊室或导管室内即刻静脉推注10µg/kg,继以静脉滴注0.15µg•kg-1•min-1,维持36小时。根据临床情况,酌情使用血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂和硝酸酯类药物。 365医学网 转载请注明
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3.冠状动脉造影和PCI:所有患者均于急诊室顿服阿司匹林300 mg和氯吡格雷450 mg。术前自鞘管内注射普通肝素l00 U/kg,并维持活化凝血时间(ACT)250—350 s(HemoTec法)。按标准Judkin法行冠状动脉造影及支架术,并利用GEMnet DDS工作站计数校正的TIMI桢数(cTFC)。术后皮下注射低分子肝素5~7天,长期服用阿司匹林100mg/d及他汀类药物,氯吡格雷75 mg/d口服至少维持至术后12个月。 365医学网 转载请注明
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4.心电图和CK—MB、TnI测定:(1)心电图判断:各例分别于急诊PCI术前和术后2 h记录标准12导联心电图,测定I、aVL、V1~V6(急性前壁心肌梗死)和Ⅱ、Ⅲ、aVF、V5、V6(急性非前壁心肌梗死)导联ST段抬高总和(∑ST),并计算:ΣST回落(ΣSTR)=术前ΣST-术后ΣST。(2)CK—MB、TnI测定:所有患者于急诊室、PCI术后6、12、18、24、48、72 h取肘静脉血标本,应用Access分析仪(美国贝克曼库尔特有限公司)测定CK-MB、TnI水平。计算术后6、12、18、24、48、72 h血清CK-MB和TnI平均值作为CK-MB和TnI均值,取其最大值作为CK-MB和TnI峰值。 365医学网 转载请注明
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5.随访:记录各例住院期主要心脏不良事件(MACE,包括死亡、再梗死、再次靶血管血运重建)。对存活者出院后均行门诊随访,记录术后30天和180天MACE发生率,并行二维超声心动图检查(美国GE公司Vivid 7),以标准Simpson法测算左室射血分数(LVEF)。 365医学网 转载请注明
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6.统计学分析:计量资料以x±s表示,计数资料以百分率表示,分别行t检验和χ2检验。应用Kaplan-Meier法以术后30天和180天MACE为终点进行生存分析。多因素logistic回归分析测定影响术后180天MACE发生的相关因素。P<0.05为差异有统计学意义。所有数据分析均使用SPSs13.0软件。 365医学网 转载请注明
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                                   结果 365医学网 转载请注明
1. 基础临床情况:两组患者基础临床情况各项指标比较,差异均无统计学意义(P>O.05,表1)。 365医学网 转载请注明

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2.冠状动脉造影及PCI结果:两组患者急诊PCI手术成功率均为100%,术前TIMI 0~1级、梗死相关血管、病变血管数目、支架置人数、支架直径和长度相比较差异均无统计学意义(P>O.05)。虽然两组急诊PCI术后即刻TIMI 3级血流相似(P=0.09),但替罗非班组术后即刻cTFC显著降低(P<0.01)、TMP 3级明显增高(P<0.05)(表2)。 365医学网 转载请注明

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3.住院期临床预后:与对照组相比,替罗非班组术后2小时ΣSTR显著增加(P<O.01)、CK—MB峰值(P<0.05)和均值(P<0.05)、TnI峰值(P<O.05)和均值(P<0.05)明显降低,平均住院天数显著缩短(P<0.01)(表3)。 365医学网 转载请注明
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4.术后30天和180天临床预后:与对照组相比,替罗非班组术后30天MACE发生率显著降低,其中再梗死发生率降低,差异有统计学意义。术后180天,替罗非班组MACE发生率显著低于对照组,而死亡、再梗死、再次靶血管重建差异无统计学意义。替罗非班组术后30天和术后180天左室射血分数显著高于对照组(表3)。Kaplan-Meier生存分析显示,替罗非班组术后30天和180天无事件生存率显著高于对照组(P均<0.05)(图1,2)。多因素logistic回归分析显示,年龄>65岁(OR=3.42,P<O.01)、替罗非班治疗(OR=0.56,P<O.05)、住院期LVEF<0.5(OR=2.56,P<0.01)与术后180天MACE发生率显著相关。 365医学网 转载请注明
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5.安全性:与对照组相比,替罗非班组总出血并发症(16.3%比6.3%,P>0.05)、血小板减少症(1.3%比0,P>0.05)、输血(1.3%比0,P>0.05)均增加,但差异均无统计学意义。 365医学网 转载请注明

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                                        讨论 365医学网 转载请注明
    急性STEMI的治疗原则是早期、持续、完全恢复心肌细胞水平的血液供应,不仅包括梗死相关动脉的完全开通,同时还需包括微循环血运状态的恢复,后者与抑顿、冬眠心肌细胞功能的恢复、心肌梗死面积的扩大、左心室局部室壁运动和整体功能恢复以及临床预后密切相关。Martinez-Rios等研究发现,血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂能有效提高STEMI急诊PCI术后TIMI 3级复流血流达11%,显著增加术后TMP 3级率达18%,有效改善微循环及心肌细胞水平的有效再灌注,使30天MACE(死亡/再梗死/再次靶血管重建)发生率显著降低13.7%。Petronio等研究也发现,血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂能显著改善梗死相关区域再灌注水平,使急诊PCI术后即刻、48小时和30天超声显像心肌细胞微循环状态明显增加22%。单光子发射计算机断层显像测定同样证实,血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂能显著提高心肌细胞水平再灌注约11%,从而使术后30天左室射血分数显著增加5%。一项对19个临床研究20 137例急性心肌梗死患者的荟萃分析证实,PCI术后替罗非班与阿昔单抗的应用降低术后30天和6个月死亡率的疗效基本相似,并且出血并发症无显著增加。Mukherjee等也证实,替罗非班和阿昔单抗显著降低急性STEMI急诊PCI术后1年死亡率的作用相似。 365医学网 转载请注明
    但替罗非班在STEMI中的临床应用价值仍存在争论。Yip等研究发现,替罗非班不能减轻急性STEMI患者急诊PCI术中血栓负荷(3.8%比4.7%,P=0.60)及术后30天临床预后(9.1%比13.2%,P=0.102)。Yeh等研究也发现,替罗非班不能显著改善急性STEMI再灌注治疗成功率(85.7%比84.6%,P=0.59)及术后6个月再梗死(29.3%比30.8%,P=0.9)、死亡(1.6%比1.6%,P=0.9)发生率。因此在最近的美国心脏协会(AHA)/美国心脏病学会(Acc)和欧洲心脏病学会(ESC)的临床指南中替罗非班在急性STEMI中的临床应用仅为Ⅱb类指证(证据水平C)。 365医学网 转载请注明
    本研究结果表明,尽管两组急诊PCI术后TIMI3级再流血流相似,但替罗非班能显著增加术后TMP 3级发生率,明显加速ΣST回落,有效降低CK-MB、TnI峰值和均值,显著改善左室射血分数,从而使术后30天和180天MACE发生率显著降低,同时并不显著增加出血并发症的发生率。这些提示,国产替罗非班能通过改善微循环状态,加速早期心肌细胞有效再灌注,增加“梗死边缘区”血液供应,缩小心肌梗死范围,从而显著改善急性STEMI患者急诊PCI术后临床预后。 365医学网 转载请注明
    急性STEMI急诊PCI术后并非所有恢复TIMI 3级血流的患者其微循环水平均能得到同样有效的再灌注,部分缺血心肌细胞仍不能得到营养性再灌注,从而影响心肌细胞功能的完全恢复。其主要机制包括:细胞水肿、微血管损伤、内皮细胞功能异常和小血管痉挛等。血小板激活及其所释放的活性物质在影响微循环再灌注的机制中具有重要作用,也是产生“无再流”现象的主要原因。血小板激活和活化对梗死相关区域心肌细胞再灌注的影响发生最早(微血管阻塞阶段)。Mukherjee等的动物和临床研究发现,缺血心肌组织的毛细血管中存在大量阻塞性血小板沉积,严重影响梗死区心肌细胞再灌注。同时在心肌再灌注过程中,血小板所释放的包含有多种血管活性物质和趋化因子的颗粒不仅加剧血管收缩、加重组织缺血,还诱发中性粒细胞发生炎症反应,损伤微血管内皮,影响微循环血流和心肌细胞的有效再灌注。体外缺血/再灌注模型显示,血小板激活还增加冠状动脉微血管阻力(即所谓的“损伤—痉挛”学说),从而进一步影响心肌细胞水平的再灌注。替罗非班能通过其强有效的抗血小板作用,减少病变部位血栓负荷,抑制血小板激活过程中缩血管和炎症物质的释放,减少PCI过程中微血栓脱落和微栓塞的发生。并且,替罗非班能通过显著增加一氧化氮(NO)合成酶活性(达59%),使血浆NO浓度明显提高,从而增强内皮细胞介导的扩血管作用,显著降低“无再流”现象达56%以上,有效提高心肌细胞水平再灌注,缩小心肌无再流区域和梗死面积,挽救心功能,显著降低STEMI患者直接PCI术后不良心脏事件的发生率。 365医学网 转载请注明
    本研究中,虽然证实替罗非班能显著降低急性STEMI患者直接PCI术后180天MACE发生率,但其主要受术后30天MACE发生率的影响。因此,替罗非班对STEMI直接PCI远期临床预后的作用尚有待于进一步的研究。 365医学网 转载请注明

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作者简介
沈卫峰
单位:上海交通大学医学院附属瑞金医院
简介:  1975年毕业于上海第二医科大学,1985年获澳大利亚悉尼大学医学博士学位。上海交通大学医学院附
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