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高血压治疗药物新进展
作者:孙英贤[1] 孙国哲[1] 
单位:中国医科大学附属第一医院[1]  
文章号:W087143  
2013-5-21 9:10:59    
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    高血压是最常见的心血管病,是全球范围内的重大公共卫生问题。世界范围内约有10亿高血压患者,每年导致710万例心血管死亡,2025年其患病人数将增至15.6亿。在我国,高血压患病率持续增长,估计现患高血压2亿人。心脑血管病死亡居我国居民死亡首位原因,心脑血管病的发生和死亡一半以上与高血压有关,控制高血压是防治心脑血管病的关键。据估计,平均每降低2mmHg的收缩压可以使得心血管死亡风险降低7%,使卒中死亡风险降低10%[1]。

    高血压是最常见的心血管病,是全球范围内的重大公共卫生问题。世界范围内约有10亿高血压患者,每年导致710万例心血管死亡,2025年其患病人数将增至15.6亿。在我国,高血压患病率持续增长,估计现患高血压2亿人。心脑血管病死亡居我国居民死亡首位原因,心脑血管病的发生和死亡一半以上与高血压有关,控制高血压是防治心脑血管病的关键。据估计,平均每降低2mmHg的收缩压可以使得心血管死亡风险降低7%,使卒中死亡风险降低10%[1]。长期以来,高血压治疗以药物为主,并逐渐形成了包含利尿剂、β-受体阻滞剂、α-受体阻滞剂、钙拮抗剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)在内的六大类降压药物及其不同组合。在新药研制上,以上六大类降压药有了新的突破。365医学网 转载请注明
一、新一代选择性醛固酮受体拮抗剂365医学网 转载请注明
    新一代选择性醛固酮受体拮抗剂为心血管疾病治疗开辟了新的道路。依普利酮是选择性醛固酮抑制剂,2002年10月在美国获准用于治疗高血压和充血性心力衰竭。国内常用的醛固酮受体拮抗剂螺内酯对心血管系统有显著的保护作用,但螺内酯是非选择性的,它的性激素相关副作用如乳腺增大肿痛等限制了其应用。依普利酮作为新一代选择性醛固酮受体拮抗剂有其特有的优势:1)不良反应少,除血钾升高不良反应外,其他不良反应与安慰剂组无差别;2)几乎无螺内酯的性激素相关副作用。临床试验证明依普利酮单药及与其它药物联合治疗,可以降低收缩压和舒张压,并有显著的量效反应;可显著逆转左室肥厚;可有效减低心衰患者的总死亡率和心血管死亡[2]。365医学网 转载请注明
    依普利酮对急性心肌梗死后心力衰竭的疗效及存活试验(Eplerenone Post-acute myocardial infarction Heart failure Efficacy and Survival Study, EPHESUS)纳入6632例急性心肌梗死后心功能不全患者,所有受试者为心肌梗死后3~14天且左室射血分数(EF)≤40%,均给予标准治疗:包括阿司匹林、ACEI/ARB、β受体阻滞剂、地高辛和利尿剂,再随机加服依普利酮(25-50mg/d)或安慰剂治疗。平均随访16个月,结果发现依普利酮治疗组总死亡率降低15%(P=0.008),心血管死亡率降低17%(P=0.005)。这一结果主要是由于心脏猝死降低了17%(P=0.003)。主要联合终点事件包括心血管病死亡、心血管病住院率(非致死性心肌梗死、非致死性中风、心力衰竭、室性心律失常等)降低了13%(P=0.002)。心血管病住院率的减少主要是由于因心力衰竭住院的事件数降低了15%(P=0.03)。总死亡率及总住院率降低8%(P=0.02)。该研究提示,醛固酮受体拮抗剂对已接受传统治疗的心力衰竭患者仍有益处,可进一步降低心血管疾病的发病率和死亡率。EPHESUS临床试验中,依普利酮不良反应少,除血钾升高不良反应外,其他不良反应与安慰剂组无差别;且几乎无螺内酯的性激素相关副作用。365医学网 转载请注明
    EMPHASIS-HF(Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure)研究[3],即依普利酮对轻度心衰患者住院和生存影响的研究。纳入2737例慢性收缩性心脏衰竭的患者:NYHA Ⅱ级,左室射血分数(LVEF)≤30%,肾小球滤过率(GFR)≥30%m/min/1.73m2。该研究分为依普利酮组和安慰剂组,根据患者的血钾水平,调整给药剂量(25mg~50mg)。研究结果表明,对于Ⅱ级心衰患者和轻度心衰患者,与安慰剂相比,依普利酮使心血管死亡减少24%,因心衰引起的住院减少42%。365医学网 转载请注明
    依普利酮、依那普利及两药合用在左心室肥厚中的作用研究(Eplerenone, Enalapril, andEplerelone/Enalapril Combination Therapy in Patients with Left Ventricular Hypertrophy,4E)是一项随机、双盲、对照试验[4]。选择202例高血压伴有左心室肥厚的患者,随机分为3组,分别给予依普利酮200mg/d、依那普利40mg/d或依普利酮200mg/d加依那普利10mg/d治疗,第8周时若舒张压>90mmHg,则加服双氢克尿噻12.5-25mg和/或氨氯地平10mg治疗。9个月后,依普利酮与依那普利降低左心室重量的疗效相似,分别降低为14.5±3.36g vs 19.7±3.20g(P= 0.258),两药合用疗效更佳,降低左心室重量27.2±3.39g(P=0.007)。三组的降压效果相当;与依那普利相比,依普利酮组的咳嗽副作用少,但高血钾副作用多。提示依普利酮与依那普利逆转左心室肥厚和高血压同样有效,而且联合应用疗效更明显。365医学网 转载请注明
    此外,关于螺内酯的临床试验研究又有了新的进展。Aldo-DHF研究[5]入选422名高血压合并舒张性心衰患者,随机分为螺内酯组(靶剂量25 mg/d)和安慰剂组,共12个月。主要终点为患者舒张功能以及患者最大运动耐力改善。次级终点包括其他指标,如超声心动图所示心脏结构及功能改变、次最大运动耐力、生活质量及NYHA评分。安全性指标包括血钾升高、肾功能损伤等亦被评估。结果显示,螺内酯显著改善患者舒张功能,但最大运动耐力没有改变。螺内酯还使患者的心室重构与左室肥厚得以逆转,血浆NT-proBNP水平、收缩压与舒张压也都有所下降。然而螺内酯并没有改善患者的其他运动指标、NYHA分级或生活质量评分,在研究中螺内酯显示出良好的安全性,无不良事件发生。TOPCAT试验旨在评估醛固酮拮抗剂螺内酯对慢性射血分数保留心衰的疗效[6]。研究入选3445例患者,随机至螺内酯组(15 mg/d递增至30-40 mg/d)或安慰剂组。结果显示,两组主要复合终点(心血管死亡、因心衰住院或心脏骤停复苏)发生率无差异,但螺内酯组的因心衰住院率显著降低(12% vs 14.2%,P=0.042);全因住院率或全因死亡率无差异;严重不良反应也无差异,但螺内酯组高钾血症(18.7% vs 9.1%)和肌酐水平超过正常值上限2倍患者(HR=1.49)均显著增加。高危亚组应用螺内酯显示良好效果。螺内酯治疗顽固性高血压发生高钾可能主要与肾功能异常相关[7]。365医学网 转载请注明
二、直接肾素抑制剂365医学网 转载请注明
    80年代以来,开发了一些包括依那吉伦等的肾素抑制剂,但其口服剂型生物利用度低,半衰期短,合成费用高,限制了临床的使用。而2006年美国食品药品管理局批准上市的新型肾素抑制剂阿利吉伦则克服了上述缺点,它是一种新型的直接肾素抑制剂,具有口服吸收好,选择性高,半衰期长等特点,其抗高血压方面疗效并不逊于ARB类及ACEI类,尤其是联用更能增加疗效,单用直接肾索抑制剂可显著抑制动脉粥样硬化的进展,且与其它药物相比有一定优越性,而联用则会使其抗动脉粥样硬化的作用进一步增强。不仅如此,新近研究还发现阿利吉伦在降低心功能不全、减轻蛋白尿、降低糖尿病患者的病死率及改善心室肥厚等方面发挥重要作用。肾素血管紧张素系统(RAS)是一种参与调节血压和体液电解质平衡的内分泌系统。ARB类及ACE I类作为肾素-血管紧张素系统的阶段阻滞剂已成功并广泛用于临床上高血压的治疗。但是,由于AngII的激活尚还有其他如糜蛋白酶、组织蛋白酶等途径。因此,长期使用ACEI类可致Ang I堆积,该途径激活。此外,长期使用ARB类及ACE I类还町反馈性使肾素分泌增加,继而发挥其不利作用。而直接肾素抑制剂从源头上阻断了RAS,避免了ARB类及ACE I类的副作用[8, 9]。365医学网 转载请注明
    一项来自8个随机的、双盲、多中心试验,包括8481例轻到中度高血压患者[10]。此汇总研究的患者均接受阿利吉仑150或者300mg单药治疗或者安慰剂治疗8到12周。阿利吉仑150和300 mg对于平均坐位舒张压和平均坐位收缩压与安慰剂在不同的年龄亚组均进行的对照(<45,<45- 55,<55-65和≥65岁)。每日一次阿利吉仑150和300 mg可以剂量依赖性的降低基线舒张压,在各个年龄亚组,与安慰剂对照,差异都是显著的(P<0.0001)。而且,阿利吉仑产生的基线舒张压的降低,在各年龄组是相似的。因此,对于高血压患者来说,阿利吉仑产生的降低舒张压效应是不受年龄影响的[10]。365医学网 转载请注明
    另外一项汇总研究纳入了10个随机对照包括7219名轻到中度高血压患者,接受阿利吉仑单药治疗或者安慰剂治疗8到12周。阿利吉仑单药治疗对于平均坐位舒张压和平均坐位收缩压的疗效分别在伴有代谢综合征(n=2,903)和不伴有代谢综合征(n=4,316)的患者中进行评估。代谢综合征是根据国家胆固醇教育计划成人治疗小组III(National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III)的标准来定义的。通过治疗,血压控制(<140/90 mmHg)率对于伴或者不伴有代谢综合征的患者是相似的,对于阿利吉仑300mg,血压控制率约为50-55%。这些结果表明,不论代谢综合征的状态如何,阿利吉仑都可以产生抗高血压效应[11]。365医学网 转载请注明
    阿利吉仑显著降低平均坐位(谷)舒张压和收缩压(MSDBP,MSSBP),对于轻到中度高血压患者,其程度与厄贝沙坦相似[12]。通过一个多中心、随机、安慰剂对照、双盲、活性对照的平行研究来评估阿利吉仑的疗效。共有652例轻到中度高血压患者(MSDBP≥9且<110 mmHg),经过一个2-4周的安慰剂导入期后,随机分配至每日服用一次阿利吉仑150、300、600mg,血管紧张素II受体阻滞剂厄贝沙坦150mg或者安慰剂,共计8周。结果显示,阿利吉仑150、300和600g每日一次在服用8周时与厄贝沙坦150mg的抗高血压效应相似。对于两组大剂量的阿利吉仑,与厄贝沙坦相比其降低MSSBP的差异接近显著(P≤0.055)。365医学网 转载请注明
    在联合用药方面,一项8周随机、双盲、安慰剂及活性药物对照试验,包括1797例轻至中度高血压患者(定义为平均坐位舒张压MSDBP≥95 mmHg且<110 mmHg)。1-2周的洗脱期后,患者进入安慰剂导入期持续3-4周。MSDBP≥95mmHg且<110 mmHg的患者被随机接受阿利吉仑150 mg、缬沙坦160 mg、阿利吉仑150 mg和缬沙坦160 mg、或者安慰剂治疗。4周治疗之后,阿利吉仑和缬沙坦剂量加倍,再继续治疗4周。通过8周的的治疗,结果可见联合治疗较任一单一药物治疗降低疗效更强(P<0.001),血压控制率高达49%[13]。365医学网 转载请注明
    在高血压靶器官保护方面,ALLAY试验[14]是评价阿利吉仑单独使用或与氯沙坦联合使用逆转左室肥厚(LVH)的作用。试验入选了8个国家77个临床中心的460例体重指数>25 kg/m2且具有LVH证据的高血压患者,入选的患者被随机分为3组:1) 阿利吉仑治疗组(300 mg/d,n=154);2) 氯沙坦治疗组(100 mg/d,n=152);3) 联合治疗组(阿利吉仑 300 mg/d + 氯沙坦100 mg/d,n=154)。所有患者在入组(0周)和研究结束时(36周)通过磁共振检查测量左室重量指数(LVMI),以此作为评价LVH的指标;其他指标还包括左室容积、24 h动态血压和ECG。结果显示,3组患者LVMI均显著下降,其中联合治疗组下降幅度更明显,但3组间差异均无统计学意义。3组不良反应的发生率均很低,且组间差异无统计学意义,耐受性良好。与氯沙坦相比,阿利吉仑单独使用或与氯沙坦联合使用均未导致高钾血症、低血压和肾功能不全增多。365医学网 转载请注明
    但是,令人失望的是阿利吉仑ALTITUDE试验被提前终止。ALTITUDE试验是大型全球多中心、随机、双盲、对照研究,首次在特殊人群(8561名受试者),即高血压合并2型糖尿病和肾脏损害的心脑血管高危患者中对阿利吉仑进行了1年以上的观察,评估在最佳心血管治疗(其中包括ACEI和ARB)基础上联合应用阿利吉仑能否降低2型糖尿病患者心血管和肾脏事件的发生率。2011年12月,诺华公司宣布因ALTITUDE试验中阿利吉仑治疗组患者不良事件(非致死性卒中、肾脏并发症、高钾血症和低血压)增加且未观察到患者明显获益[15]。根据数据监督委员会(DMC)建议,该研究被提前终止。ESC建议,对于高心肾事件风险的2型糖尿病患者,不支持在标准治疗方案RAS抑制剂基础上加用阿利吉仑。365医学网 转载请注明
    在ALTITUDE失败之后,ASTRONAUT结果使得阿利吉仑再次跌落。ASTRONAUT(n=1615)提示,心衰患者在标准治疗基础上加用阿利吉仑(150 mg/d,渐增至300 mg/d)6个月;患者心血管死亡和心衰再住院率(主要终点)与安慰剂组无显著差异(24.9% vs. 26.5%,P=0.41);但是高血钾、低血压、肾功能不全等不良反应显著增加[16]。365医学网 转载请注明
    更加不幸的是,ACC2016年会上,ATMOSPHERE研究公布,结果未能显示阿利吉仑的作用。研究结果发表在《新英格兰》上[17]。本研究共入选 7016 例慢性心衰患者,旨在探讨单用阿利吉仑、单用依那普利、或联合应用阿利吉仑与依那普利对首次发生心血管死亡或因心衰住院的预防作用。平均随访36.6个月。结果显示,与单用依那普利治疗相比,联合应用阿利吉仑与依那普利未能产生更多获益。单用阿利吉仑较单用依那普利组的主要终点事件发生率有降低趋势(33.8% vs. 34.6%),但这一差异并未达到显著水平。而联合治疗会使低血压症状(13.8% vs. 11.0%, P=0.005)、血清肌酐升高(4.1% vs. 2.7%, P=0.009)、血钾升高(17.1% vs. 12.5%, P<0.001)的发生率显著高于单纯依那普利治疗组。研究结论认为,在依那普利治疗基础上加用阿利吉仑并不能进一步降低主要终点事件发生率,但不良反应事件却有所增多。比较单用阿利吉仑与单用依那普利,也未能证实阿利吉仑不劣于依那普利。结合近年来的研究结果,阿利吉仑在临床应用价值进一步降低。365医学网 转载请注明
三、血管紧张素受体-脑啡肽酶双重阻滞剂365医学网 转载请注明
    LCZ696是一类全新的降压药物,属于血管紧张素受体-脑啡肽酶双重阻滞剂。一项研究比较了LCZ696和缬沙坦对轻中度高血压的降压效果[18]。其中,1328名轻至中度高血压患者被随机、双盲分为LCZ696 100、200或400mg;缬沙坦80、160或320mg;AHU377 200mg,及安慰剂组,疗程为8周。结果显示,在LCZ696各剂量组与相应缬沙坦剂量组比较中,采用LCZ696治疗后的平均坐位收缩压及舒张压比缬沙坦有更显著的降低。并且LCZ696耐受性较好,未报告有血管性水肿病例。在8周治疗期内,仅发生3例严重不良事件,经审查均与研究药物无关,无死亡病例。365医学网 转载请注明
    ESC2012年会上公布了PARAMOUNT研究结果[19]:LCZ696为射血分数保留(EF≥45%)的心衰患者(NYHAⅡ~Ⅲ级 )带来获益。PARAMOUNT研究是一项II期临床试验,入选13个国家的308名患者,比较了LCZ696与ARB类药物缬沙坦对于氨基末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)水平的影响。疗程12周时,与缬沙坦相比,LCZ696对NT-proBNP作用更明显,使其降低23%。此外,LCZ696 还使患者左心房体积下降、心衰症状得以改善。因此,其在抗心衰治疗中具有巨大的潜力。而这些保护作用不依赖于其对收缩压的降低[20]。365医学网 转载请注明
    而对于低射血分数心衰患者的PARADIGM-HF研究结果发表于《新英格兰》杂志上[21]。该随机双盲试验研究纳入8442名心功能II、III、IV级的心衰患者(EF≤40%),在标准治疗的基础上,随机给予LCZ696(200毫克日二次)或依那普利(10毫克日二次)。平均随访27个月,结果心血管死亡或心衰住院一级终点显著低于依那普利组(21.8% vs. 26.5%, P<0.001),LCZ696能够显著降低心源性死亡绿(13.3% vs. 16.5%, P<0.001),能够使心衰住院率下降21%(P<0.001)、减轻心衰症状和体力受限程度(P=0.001)。在副作用方面,LCZ696治疗组有相对较高的低血压和轻度水肿发生率,但具有较低的肾损害、高钾血症和咳嗽发生率。结果提示,LCZ696的治疗效果明显优于依那普利。365医学网 转载请注明
    LCZ696获得FDA优先审评,并于2015年7月获批上市(商品名Entresto),该药上市受到广泛关注。2016年ACC/AHA/HFSA心衰指南更新[22]:对于伴有症状的射血分数减低的慢性心衰患者(NYHA Ⅱ/Ⅲ),如果血压正常而且耐受ACEI或ARB合理剂量,可替换为血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)(Ⅰ,B-R)。365医学网 转载请注明
四、新型ARB类药物365医学网 转载请注明
    阿齐沙坦酯是一种前体药物,在胃肠道吸收期间被水解为阿齐沙坦。后者在血管平滑肌和肾上腺等多种组织中,可通过选择性阻断血管紧张素Ⅱ与AT1受体的结合而阻断血管紧张素Ⅱ的血管收缩和醛固酮分泌作用,故其作用不依赖于血管紧张素Ⅱ的合成通路。阿齐沙坦对AT1受体的亲和力是对AT2受体的1万倍以上。由于其并不抑制ACE,故不会影响缓激肽水平,也不会结合并阻断其他与血管调节作用相关的受体或离子通道。365医学网 转载请注明
    阿齐沙坦酯在上市前主要进行了7项双盲、随机临床试验,共纳入5941名轻度至重度高血压患者,研究持续6周至6个月,剂量20-80 mg/d。其中两项随机双盲研究以安慰剂及奥美沙坦(40 mg/d)、缬沙坦(320 mg/d)为对照,比较了阿齐沙坦酯40mg和80mg两个剂量的降压效果。结果显示,阿齐沙坦酯的降压效果显著强于安慰剂和阳性对照药物[23]。365医学网 转载请注明
    2011年12月,美国FDA批准了日本武田药品北美有限公司开发的阿齐沙坦酯和氯噻酮复合片剂Edarbyclor,用于降低很可能需予多种抗高血压药物治疗才能达到血压控制目标的高血压患者的血压。阿齐沙坦、氯噻酮合剂的降压效果显著高于单用氯噻酮[24]。另外一项研究表明,阿齐沙坦氯噻酮合剂较奥美沙坦+氢氯噻嗪能更好地平稳降低高血压患者的24小时收缩压[25]。365医学网 转载请注明
五、第三代β受体阻滞剂365医学网 转载请注明
    虽然,目前β-blocker在指南中的一线地位有所动摇,但其仍是降压药中的重要组成部分。奈比洛尔是一种强效、选择性的第三代β受体阻滞剂,阻滞β1受体的强度为β2受体的290倍,其β1选择性是目前最强的,大约是比索洛尔的3.5倍。奈比洛尔不会引起支气管平滑肌和血管平滑肌收缩,亦无内源性拟交感活性。奈必洛尔无明显负性肌力作用,相反,它对心功能有一定的保护作用,可降低心脏前负荷,而心脏后负荷无变化或略有下降。许多β受体阻滞剂可影响运动耐量,而奈必洛尔对运动耐量影响较小。奈必洛尔增加运动时心输出量,并显著降低总外周血管阻力。奈必洛尔对代谢无明显不利影响,对高血压患者血糖及血脂无明显影响。365医学网 转载请注明
    Soanker R等研究表明[26],奈必洛尔(5mg/d)除降低肱动脉压外还能显著降低高血压患者的中心动脉压(收缩压, 131.5-111.6 mmHg,P<0.0001;舒张压, 96.3-81.7 mmHg,P<0.0001;平均动脉压, 111.3-94.0 mmHg,P<0.0001;脉压,35.2-29.7 mmHg,P<0.01)。同时,奈必洛尔还能降低患者的脉搏波传导速度(PWV)。365医学网 转载请注明
美国高血压学会年会(ASH2014)公布的一项研究表明,与氨氯地平/美托洛尔(A/M)相比,氨氯地平/奈必洛尔(A/N)在降低24小时动态血压(ABPM)方面具有优势,并且致患者足踝部水肿程度较轻。365医学网 转载请注明
六、内皮素受体A拮抗剂365医学网 转载请注明
    内皮素(ET)是一类具有强力血管收缩作用的肽类物质,具有强大的血管收缩功能,同时可刺激多种细胞有丝分裂,增强血管紧张素和醛固酮分泌,降低抗利尿激素分泌。此外,ET也可加强中枢及外周交感神经活性,能刺激肾素、醛固酮等的分泌。内皮素主要通过作用于G蛋白偶联的内皮素受体(ETR),启动下游多种信号通路而发挥作用,在高血压发生发展的病理生理中起重要作用。已知哺乳动物中有A和B两种亚型的ETR,其中A型ETR主要分布于血管平滑肌细胞,在血管张力和血压调节中起重要作用。达卢生坦是一种选择性的内皮素受体A拮抗剂,对A型ETR有高选择性、口服有效且作用时间长,因此可用于长期降压治疗。达卢生坦对顽固性高血压表现出了很高的治疗效果和良好的安全性[27]。365医学网 转载请注明
    Weber MA等对达卢生坦降压作用进行了一项多中心随机双盲试验研究[28]。共入选了来自北美、南美、欧洲、新西兰及澳大利亚的117个中心的379名难治性高血压患者(至少三种以上足量降压药,其中包括一种利尿剂),随机分为对照组和达卢生坦组,两组患者在原有降压策略基础上分别给予安慰剂(n=132)和达卢生坦50mg(n=81)、100mg(n=81)、300mg(n=85),每日一次。随访14周,结果显示对照组患者的血压下降9/5mmHg,而达卢生坦50 mg、100 mg、300 mg组的血压分别下降17/10mmHg、18/10mmHg、18/11mmHg(P<0.0001),因此表明达卢生坦能进一步降低顽固性高血压的血压。365医学网 转载请注明
    综上所述,新型降压药的出现有利于更好的降压血压,提高高血压患者的控制率,实现持续平稳降压,加强靶器官保护作用,减少高血压并发症,达到高质量降压目的。

参考文献:365医学网 转载请注明
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作者简介
孙英贤
单位:中国医科大学附属第一医院
简介:国家二级教授,主任医师,博士生导师;中国医科大学附属第一医院心内科主任,中国医科大学心血管病研究所所
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