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沙格列汀的临床研究进展
作者:陆菊明[1] 
单位:中国人民解放军总医院(301医院)[1]  
文章号:W087442  
2013/6/1 9:51:51    
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【摘要】二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂沙格列汀是一种具有新型作用机制的2型糖尿病治疗药物。2011年5月17日,在中国获得上市批准(商品名:安立泽)。目前的临床研究证实,沙格列汀作为单药治疗或与二甲双胍的联合治疗,能有效促进胰岛素的分泌,降低HbA1c水平,改善血糖控制,且没有明显的体重改变,发生低血糖的风险低,无胃肠道副作用,具有较好的安全性和耐受性。

【关键词】沙格列汀;二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂;胰高血糖素糖肽-1;低血糖,肠促胰素;2型糖尿病

【摘要】二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂沙格列汀是一种具有新型作用机制的2型糖尿病治疗药物。2011年5月17日,在中国获得上市批准(商品名:安立泽)。目前的临床研究证实,沙格列汀作为单药治疗或与二甲双胍的联合治疗,能有效促进胰岛素的分泌,降低HbA1c水平,改善血糖控制,且没有明显的体重改变,发生低血糖的风险低,无胃肠道副作用,具有较好的安全性和耐受性。

The clinical research progress of saxagliptin

[Abstract] The dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor saxagliptin is a therapeutic drug with new action mechanisms for treating type 2 diabetes. It has been approved in China at 17th May 2011. Saxagliptin has been demonstrated to effectively control blood glucose as monotherapy or as add-on therapy to metformin, not to significantly affect body weight, and to exhibit a low risk of hypoglycaemia.

[Key words] dipeptidyl peptidase-4; DPP-4 inhibitor; glucagon like peptide-1; hypoglycaemia, incretin, saxagliptin,weight.

    2008年中华医学会糖尿病学分会(CDS)组织的糖尿病流行病学调查结果显示,在20岁以上的人群中,年龄标化的糖尿病患病率为9.7%,而糖尿病前期的比例更高达15.5%,相当于每4个成年人中就有1个高血糖状态者,但仅有1/4的糖尿病患者糖化血红蛋白(HbA1c)达标(<6.5%)。

    2型糖尿病(T2DM)发病和进展的一个重要原因是胰岛功能进行性衰退,包括β细胞胰岛素分泌缺陷和α细胞胰高血糖素分泌增加造成的胰岛素与胰高血糖素比例失调[1]。对于许多T2DM患者,单药口服治疗不能维持血糖控制目标。英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)指出,尽管2型糖尿病控制饮食,服用磺脲类药物、二甲双胍等传统口服降糖药物进行治疗,仍不能阻止β细胞功能恶化的进程,血糖逐渐失去控制,进而需要联合降糖效果更显著的药物治疗并最终使用胰岛素[2]。因此,需要探索更新、更有效的治疗手段。

1  肠促胰素系统

    由胃肠道细胞分泌的肠促胰素包括胰高糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)是两种重要的肠促胰素,在食物中营养物质的刺激下分泌释放入血液,通过葡萄糖依赖性方式促胰岛素分泌,调节血糖稳态。GLP-1具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌的特性,其促胰岛素分泌作用在血糖浓度升高时出现,血糖浓度恢复正常则消失。同时,GLP-1还可促进β细胞增殖,抑制其凋亡,增加胰岛素合成、改善β细胞功能。然而,体内产生的活性GLP-1半衰期仅为1.5-2 min,其氨基末端前两个氨基酸可被DPP-4快速裂解而失去促胰岛素分泌活性,使得内源性活性GLP-1无法在体内达到治疗浓度。因此抑制DPP-4酶从而延长内源性GLP-1和GIP持续作用时间作为药物开发的新靶点被人们所重视。由此,一种新型机制的降糖药物——DPP-4抑制剂应运而生。

    沙格列汀(saxagliptin)是一种强效、选择性DPP-4抑制剂,可特异性延长对DPP-4酶的抑制,从而延长内源性GLP-1和GIP持续作用时间,降低血糖。2011年5月5日,沙格列汀在中国获得上市批准(商品名:安立泽),用于治疗2型糖尿病。GLP-1、GIP、GLP-1类似药物比较表见表1。

2  沙格列汀的药代动力学

    沙格列汀的血浆浓度具有剂量比例性,且对于健康受试者和2型糖尿病患者,其药代动力学参数相似。在2型糖尿病患者中,沙格列汀抑制DPP-4酶活性长达24 h。在口服葡萄糖或进餐后,沙格列汀对DPP-4酶的抑制作用导致GLP-1和GIP的活性水平增加2-3倍,并且能降低胰高血糖素浓度,葡萄糖依赖性地增加胰腺β细胞分泌胰岛素。达到最大血浆药物浓度的时间为< 2 h,且计算的平均半衰期为2.2-3.8 h。进一步研究已证明与年轻受试者(18-40岁)相比,老年受试者(≥ 65岁)在接受单剂量为10 mg的沙格列汀后,沙格列汀暴露量的升高不到2倍。因此不需要根据年龄调整沙格列汀的剂量。

    约70%的沙格列汀可在尿液中回收,表明在口服给药后沙格列汀可被广泛吸收。沙格列汀可通过代谢(21%-52%的给药剂量以主要代谢产物形式在尿液中回收)和肾脏排泄(12%-29%给药剂量以母药形式在尿液中[l2] 途径清除。近期有一项研究评价了肾功能不全和血液透析对沙格列汀药代动力学的影响。在该研究中,肾功能不全程度并不影响沙格列汀或其主要代谢产物的Cmax。对于轻度肾功能不全受试者,沙格列汀及其主要代谢产物的整体系统暴露量(AUC)均值分别是正常肾功能受试者体内AUC均值的1.2倍和1.7倍;对于中度肾功能不全受试者,AUC值分别是正常肾功能受试者的1.4倍和2.9倍;在重度肾功能不全受试者体内的相应值分别达2.1倍和4.5倍。4 h的血液透析可去除23%剂量的Sax[3]

3  沙格列汀临床研究

    在全面的临床试验计划中对沙格列汀的降糖疗效进行了评价,包括4000多名2型糖尿病患者的Ⅱ/Ⅲ期全面的临床试验研究[4-9]

3.1  单药治疗

    在一项为期12周的II期研究中,患者随机接受沙格列汀(2.5-40 mg/d)或安慰剂。结果与安慰剂组相比,沙格列汀各剂量组HbA1c均值自基线的下降均显著增加(各组与安慰剂相比,p<0.01)。沙格列汀2.5mg、5mg、10mg、20mg、40 mg组,HbA1c自基线下降的平均值分别为0.72%、0.90%、0.81%、0.74%、0.80%,而安慰剂组HbA1c下降的均值为0.27%。(图1)[4]

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图1 患者随机接受沙格列汀(2.5-40mg)或安慰剂12周后HbA1c自基线下降的均值

    一项24周的III期研究中,未经治疗的患者接受不同剂量的沙格列汀(2.5-10 mg)单药治疗。沙格列汀2.5mg、5mg、10mg组,HbA1c自基线下降的平均值分别为0.43%、0.46%、0.54%,而安慰剂组HbA1c下降的均值为0.19%。与安慰剂相比,沙格列汀各剂量组HbA1c水平均明显降低(各组与安慰剂相比,p<0.0001)。沙格列汀组中,达到HbA1c < 7.0%的患者比例为35%-41%,而安慰剂组仅为24%(图2)[5]

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图2 患者接受沙格列汀(2.5-10mg)或安慰剂24周后HbA1c自基线下降的均值

3.2  联合治疗

    一项24周的III期双盲、安慰剂对照研究中,对单用二甲双胍(1500-2550 mg/d)血糖控制不佳的2型糖尿病患者,加用沙格列汀(2.5,5或10 mg/d)时血糖的控制均显著优于安慰剂(各组与安慰剂相比,p<0.0001)。沙格列汀2.5mg、5mg、10mg组,HbA1c自基线下降的平均值分别为0.59%、0.69%、0.58%,而安慰剂组HbA1c反而上升0.13%。(图3)沙格列汀组在治疗24周后达到HbA1c < 7.0%的患者比例(2.5 mg组,37%;5 mg组,44%;10 mg组,44%)高于安慰剂组(17%;p < 0.0001)。(图4)[6]

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图3 患者接受沙格列汀(2.5-10mg)联用二甲双胍或安慰剂24周后HbA1c自基线下降的均值

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图4 接受沙格列汀(2.5-10mg)联用二甲双胍或安慰剂24周后达到HbA1c<7%的患者比例

    一项为期52周的随机对照试验,患者接受稳定剂量的二甲双胍治疗(≥1500 mg/d),随机分组,并接受沙格列汀5 mg/d或格列吡嗪5-20 mg/d(根据需要给药剂量逐步增加)。结果与基线水平相比,沙格列汀组与格列吡嗪组校正的HbA1c变化均值分别为-0.74%和-0.80%。沙格列汀联合二甲双胍疗效不劣于格列吡嗪联合二甲双胍[7]

    一项涉及768例患者的Ⅲ期临床试验,患者接受7.5mg/d开放标签的格列本脲,随机加用剂量为2.5mg或5mg/d的沙格列汀,或者将格列本脲的剂量调整为10mg/d。结果显示,沙格列汀联合格列本脲组比格列本脲增量组降低HbA1c更有效。另外,格列本脲剂量递增组中30%的患者由于未能达到血糖控制目标而退出研究,而联合应用2.5mg或5mg/d的沙格列汀组中,18%和17%的患者由于上述原因而退出研究[8]

    在另一项Ⅲ期试验中,565例接受稳定剂量的TZD单药治疗(吡格列酮或罗格列酮),HbA1c基线在7.0%-10.0%。与安慰剂相比,加用剂量为2.5或5 mg/d的沙格列汀可显著降低HbA1c。沙格列汀2.5mg、5mg组,HbA1c自基线下降的平均值分别为0.7%(与安慰剂相比,p<0.001)、0.9%(与安慰剂相比,p<0.0001),而安慰剂组HbA1c下降的均值为0.3%。(图5)沙格列汀组达到HbA1c<7.0%的患者为42%,安慰剂组为26%(组间比较,p < 0.013)。(图6)[9]

图5患者接受沙格列汀(2.5mg、5mg)联用吡格列酮(或罗格列酮)与安慰剂后HbA1c自基线下降的均值

图6 接受沙格列汀(2.5mg、5mg)联用吡格列酮(或罗格列酮)与安慰剂后达到HbA1c<7%的患者比例

4  沙格列汀不良反应

    沙格列汀耐受性良好。在一项I期研究中,给予2型糖尿病患者2周50 mg(推荐治疗剂量的10倍)的沙格列汀。结果未发现与剂量相关的不良事件或实验室异常(包括对校正的QT间期的影响作用)。在评价沙格列汀的III期试验中报告最多的不良事件为头痛。沙格列汀无论作为联合治疗或单药治疗时,不良事件特征均相似。尤其是在联合治疗研究中,沙格列汀和安慰剂的不良事件发生率相近[689]

4.1  低血糖

    在III期随机对照试验中,在作为联合治疗评价时,应用沙格列汀治疗时的低血糖发生率较低,且与安慰剂相近。在与二甲双胍联合治疗时,沙格列汀(2.5-10 mg/d)组有0.5%的患者、安慰剂组有0.6%的患者出现确认的低血糖(血糖浓度≤ 2.8 mmol/L;≤ 50 mg/dL)[6]。沙格列汀联合二甲双胍治疗的患者,在52周内至少出现一次低血糖的患者比例为3.0%,而对照组格列吡嗪与二甲双胍联合治疗的患者比例为36.3%,两组差异具有统计学意义(p<0.01)[7]。对于应用稳定剂量的TZDs进行治疗的患者,加用剂量为2.5或5 mg/d的沙格列汀时,分别有4.1%和2.7%的患者报告出现低血糖事件,而安慰剂组为3.8%[9]。沙格列汀单药治疗(2.5-40 mg/d)没有确认的低血糖病例,且各剂量出现低血糖事件的比例与安慰组相似[4]

4.2  心血管事件

    UKPDS[2]、控制糖尿病心血管危险行动(ACCORD)[10]、糖尿病与心血管疾病行动(ADVANCE)[11]以及退伍军人糖尿病试验(VADT)[12]等大型研究均未能证明强化降糖治疗对大血管事件有益。美国食品药品监督管理局(FDA)2008年12月就制药公司如何使用临床试验,证明其研发的2型糖尿病新药在治疗糖尿病过程中出现的难以接受的心血管方面疾病的风险增加与该药物无关,公布了正式的指导原则。原则要求药物在申请上市前,应比较试验药物和对照组的重要心血管事件发生率,评估预计风险比的双侧95%可信区间。

    沙格列汀的一项回顾性分析纳入8项II/Ⅲ期的临床试验[14],包括1项为期12周、给药剂量范围为2.5-100 mg/d的II期试验[4],6项相似设计的Ⅲ期试验(2项单药治疗试验[4-5],在二甲双胍[6]、格列本脲[8]和噻唑烷二酮[9]的基础上联合治疗各1项研究以及1项与二甲双胍起始联合用药的研究[14])及1项作用机制(高血糖钳夹试验)研究。共计包括4607例患者,随机分组,其中沙格列汀组(2.5-100 mg/d)3356例,对照组1251例(安慰剂656例,二甲双胍组328例,剂量递增的格列本脲组267例)。结果有61例患者(其中沙格列汀组38例(1.1%],对照组23例(1.8%)出现心血管事件,41例患者出现心血管(CV)死亡/心肌梗塞(MI)/卒中事件,其中沙格列汀组23例(0.7%),对照组18例(1.4%)( 95%置信区间[CI]为0.44[0.24–0.82])。沙格列汀组和对照组CV死亡、MI和卒中的组成比例分别是:7例(0.2%)vs10例(0.8%),8例(0.2%)vs 8例(0.6%)和11例(0.3%)vs 5例(0.4%)。在广泛开展的药物研发计划中,随机分配入沙格列汀组的患者CV死亡/MI/卒中风险未增加。尽管本项系统回顾分析具局限性,但得出的数据支持应用沙格列汀治疗可潜在减少CV事件(图7)。

图7  首次主要心血管不良事件(MACE)发生时间的Kaplan-Meier分析

4.3  对体重的影响

    在沙格列汀与二甲双胍联合治疗的III期研究中,剂量为2.5、5和10 mg/d的沙格列汀治疗后,体重自基线至第24周的改变均值分别下降达1.43、0.87和0.53 kg,而安慰剂组的体重下降为0.92kg。沙格列汀联合二甲双胍治疗的患者体重平均下降1.1kg,而格列吡嗪与二甲双胍联合治疗的患者体重平均上升1.1kg,差异具有统计学意义(p<0.01)[7]。格列本脲联合沙格列汀(2.5或5 mg/d)与格列本脲剂量递增组相比(由7.5上调至10 mg/d),联合沙格列汀组患者的平均体重增加(剂量为2.5和5 mg时分别增加0.7和0.8 kg)显著高于格列本脲组(0.3 kg)。接受TZD治疗的患者联合应用沙格列汀(2.5或5 mg/d)的研究中也得到相似的结果;联合应用2.5或5.0 mg/d的沙格列汀治疗组中体重增加均值分别为1.3 和1.4 kg,而TZD组的患者的体重增加为0.9kg[6]

5  沙格列汀的推荐剂量

    沙格列汀(安立泽®)是首个被我国SFDA批准具有单药和与二甲双胍联合治疗2型糖尿病双适应症的DPP-4抑制剂。推荐剂量为5mg,每日一次给药。服用时间不受进餐影响。

6  小结

    目前,DPP-4抑制剂已被国内外多个机构和组织纳入T2DM治疗路径,特别是英国国家卫生医疗质量标准署(NICE)建议,在患者无法耐受上述治疗或存在显著的低血糖风险时,可考虑DPP-4抑制剂作为一线治疗药物以及二甲双胍治疗基础上的联合用药[15]

    参考文献365医学网 转载请注明
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[1]
张儒雅,陆菊明。DPP-4抑制剂在2型糖尿病治疗中的应用[J].中华内分泌代谢杂志,2011,27(1):增录1a1-1a4。

[2] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33).Lancet. 1998; 352: 837–857.

[3] Boulton A,Tang A,Patel C, et al. Pharmacokinetics of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin in subjects with renal impairment[J].Endo Abstr ,2009,20:357.

[4] Rosenstock J,sankoh S,List JF.Glucose-lowing activity of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin in drug-naïve patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab ,2008,10(5):376-386.

[5] Rosenstock J,Aguilar-Salinas C,Klein E,et al.CV181-011 Study Investigators.Effect of saxagliptin monotherapyin treatment-naive patients with type 2 diabetes[J].Curr Med Res Opin,2009,25(10):2401–2411.

[6] Defronzo RA.The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes with metformin alone[J].Diabetes Care,2009,32(9):1649-1655.

[7] Göke B, Gallwitz B, Eriksson J, et al.Saxagliptin is non-inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone:a 52-week randomised controlled trial[J].Int J Clin Pract, 2010,64(12):1619-1631.

[8] Chacra AR,Tan GH,Apanovitch A,et al. Saxagliptin added to a submaximal-dose of sulphonylurea improves glycaemic control compared with uptitration of sulphonylurea in patients with type 2 diabetes: A randomized controlled trial[J]. Int J Clin Pract, 2009,63(9):1395–1406.

[9]  Hollander P,Li J,Allen E,et al. Saxagliptin Added to a Thiazolidinedione Improves Glycemic Control in Patients with Type 2 Diabetes and Inadequate Control on Thiazolidinedione Alone[J].  J Clin Endocrinol Metab, 2009,94(12):4810-4819.

[10] Robert G. Dluhy, Graham T. McMahon,et al.Intensive Glycemic Control in the ACCORD and ADVANCE Trials.N Engl J Med.2008, 358(24):2630-2633.

[11] The ADVANCE Collaborative Group.Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes.N Engl J Med,2008;358(24):2560-2572.

[12] William Duckworth, Carlos Abraira, Thomas Moritz,et al. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes.N  Engl J Med 2009;360:129-139.

[13] Frederich R, Alexander JH, Fiedorek FT,et al. A Systematic Assessment of Cardiovascular Outcomes in the Saxagliptin Drug Development Program for Type 2 Diabetes[J].Postgrad Med,2010,122(3):16-27.

[14] Jadzinsky M, Pfützner A, Paz-Pacheco E,et al.Saxagliptin given in combination with metformin as initial therapy improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes compared with either monotherapy: a randomized controlled trial[J]. Diabetes Obes Metab,2009,11(6):611-622.

[15] National Institute for health and clinical excellence.Type 2 Diabetes:Newer Agents.NICE short clinical guideline 87[S].London:NICE,2009

 [l1]参考文献按杂志要求写

 [l2]

 [l3]?

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