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噻嗪类利尿剂在糖尿病患者降压治疗中的新认识
作者:牟建军[1] 
单位:西安交通大学第一附属医院[1]  
文章号:W087806  
2013/6/6 16:23:30    
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噻嗪类利尿剂在糖尿病患者降压治疗中的新认识
    糖尿病合并高血压的血压控制至关重要。噻嗪类利尿剂是常用的抗高血压药物之一,循证证据充分。但利尿剂用于糖尿病患者的降压治疗,存较多争议。反对者基于利尿剂引起的电解质、血糖、血脂及尿酸等代谢紊乱,认为利尿剂用于糖尿病患者弊大于利。然而,多项针对糖尿病患者采用利尿剂尤其与RAAS阻断剂联合的临床干预研究显示,利尿剂降压给糖尿病患者带来的获益远大于其引起的不良代谢反应。 365医学网 转载请注明
1. 噻嗪类利尿剂的降压机制与效应 365医学网 转载请注明
    早在1937年,利尿剂治疗高血压开始被人们所认识。噻嗪类利尿剂,最早在人们寻找更强的碳酸酐酶抑制剂时被分离出来,发现其利尿作用更强,且能增加氯化物的排泄。此后进一步确定了噻嗪类利尿剂主要作用远曲小管,抑制Na+、Cl-重吸收的利尿机制。利尿剂降压效应,分为短期相和长期相。短期效应归因于细胞外液和血容量的下降,引起心脏前后负荷的下降。而利尿剂的长期降压效应则可能是降低周围血管阻力实现的,具体机制尚不完全清楚。 365医学网 转载请注明
    噻嗪类利尿剂的利尿效应呈现明显剂量-反应关系,剂量越大,利尿效果越好,故人们曾推测降压效果也更好。事实上,噻嗪类利尿剂的降压效应存在所谓低剂量限度(Low ceiling)现象,是指应用小剂量这类利尿剂就能达到接近最大的尿钠排泄效应和降压作用,进一步增大剂量,降压作用增加很少。例如氢氯噻嗪或氯噻酮每日12.5mg即发挥其2/3的降压效应,增至25mg再增加10%~15%的降压效应,增至50mg最多增加10%的降压效应。剂量越大,利尿剂引起的不良反应越大,反而不利于降压治疗。早期噻嗪类利尿剂的临床每日用量高达200mg,严重的不良反应抵消降低血压的获益。故随着对于噻嗪类利尿剂的不断认识,目前推荐用于抗高血压的剂量较小,氢氯噻嗪每日12.5mg~25mg。 365医学网 转载请注明
2. 糖尿病患者长期应用利尿剂降压治疗的风险与获益 365医学网 转载请注明
    糖尿病尤其2型糖尿病多存在胰岛素抵抗,肾脏钠离子潴留,体内容量负荷增加,盐敏感性增强,因此适宜利尿剂降压治疗。一些大规模临床试验如老年收缩期高血压治疗中的地位评价(Systolic Hypertension in the Elderly Program, SHEP)、瑞典老年高血压患者研究(STOP)的结果表明,噻嗪类利尿剂的降压作用是肯定的,对老年单纯收缩期高血、肥胖以及高血压合并心力衰竭的患者效果更明显。SHEP研究,共纳入4736名60岁以上单纯性收缩性高血压患者,其中583名合并2型糖尿病,随机分为干预组和安慰剂对照组。干预组给予12.5mg~25mg氯噻酮,平均随访4.5年。结果表明,糖尿病患者和非糖尿病患者中,干预组所有终点事件发生率都比对照组低,5年心血管事件发生率氯噻酮组比安慰剂组降低34%。糖尿病患者中干预组绝对风险降低是非糖尿病患者的两倍。该项研究证明了小剂量噻嗪类利尿剂能够有效预防老年单纯收缩性高血压或合并糖尿病患者的临床不良事件发生,从而使患者获益。在降压治疗2型糖尿病预防心血管事件研究(Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation, ADVANCE), 11140名年龄大于55岁、糖尿病合并高血压患者,联合使用吲达帕胺和培哚普利的复方制剂为基础的强化血压控制方案,干预4.3年时间,观察能否降低大血管和微血管并发症发生风险。结果显示,干预组主要心血管事件风险下降9%,心血管死亡风险减少18%,肾脏并发症风险减少21%。 365医学网 转载请注明
    然而药理学研究和临床实践也发现,长期应用利尿剂可能会引起血钾降低、尿酸和血糖升高以及血脂代谢紊乱等不良反应。前瞻性临床试验发现,服用利尿剂的患者,平均空腹血糖水平轻度增高,出现糖耐量减低或糖尿病的人数有增加,而停用利尿剂后能部分逆转。欧洲老年高血压工作组(European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly ,EWPHE)研究显示,氢氯噻嗪25mg/d联合氨苯喋啶50mg/d与安慰剂相比,2年间尽管血压明显降低,但糖耐量受损增多,血肌酐、尿酸水平显著增高。根据ALLHAT(The Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial)试验,治疗4年后糖尿病的发生率氯噻酮组为11.8% ,氨氯地平组为9.6%,赖诺普利为8.1%。但这种差别并没有使后二者的心血管事件发生率比服用利尿剂者减少。这可能是由于利尿剂的降压保护效应掩盖了糖代谢异常的不良影响。但盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏中心研究(Anglo-Scandinvian Cardiac Outcomes Trial, ASCOT)的降压分支研究(ASCOT-Blood Pressure Lowering Arm,ASCOT-BPLA)中,2型糖尿病纳入5137例患者,阿替洛尔-苄氟噻嗪组所有心血管事件和操作总合较氨氯地平-培多普利组增加24% ,且整个治疗期间前者血糖和甘油三酯水平也高于后组。收缩期高血压联合治疗避免心血管事件研究(Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension, ACCOMPLISH)研究中 ,高危高血压患者分别给以ACEI+CCB联合与ACEI+氢氯噻嗪联合治疗。结果两组血压控制情况相似,但ACEI与CCB较ACEI与氢氯噻嗪联合,主要心血管事件降低20%。说明某些情况下,利尿剂的对代谢的不良反应可在一定程度上削减降压治疗带来的临床获益,在这方面利尿剂可能要稍逊于钙阻断剂CCB。 365医学网 转载请注明
3.利尿剂联合RAAS阻断剂在糖尿病患者降压治疗中的意义 365医学网 转载请注明
    糖尿病合并高血压的目标血压应该更低,降压管理的难度更大。合理的联合用药,不仅增强降压疗效,提高血压达标率,还能减低不良反应,最大限度降低大、小血管并发症。国内外多个糖尿病防治指南均建议,糖尿病合并高血压患者应采用联合降压治疗。一般认为利尿剂诱发的糖代谢异常通常与其引发的低血钾有关,后者可导致胰岛素释放减少和外周葡萄糖摄取二者受损。因此,服用利尿剂的患者维持钾的平衡,防治低血钾发生即可以减轻或抵消由于利尿剂对糖代谢产生的不利影响。利尿剂联合应用RAAS阻断剂(ARB或ACEI),可最大限度的发挥降压效应,同时将利尿剂的不良反应降到最低,避免或减少低血钾发生,对糖尿病患者糖代谢不良影响可显著降低。利尿剂降压治疗糖尿病患者带来的益处远大于其引起的不良反应。 365医学网 转载请注明
    RAAS与钠-容量系统是高血压发生、维持的两大重要致病机制。糖尿病患者除钠-容量负荷增加外,RAAS和交感也激活,在升高血压和靶器官损伤中发挥重要致病作用。RAAS阻断剂与利尿剂在机制方面存在互补作用,双重阻断血管阻力和容量负荷机制,进一步增强降压疗效,并减少不良反应发生。ACCOMPLISH研究证实,小剂量氢氯噻嗪与ACEI的初始联合治疗能将血压达标率从基线的37.2%提升至72.4%。每日12.5 mg 氢氯噻嗪对于血钾的影响基本可以被ACEI或ARB所抵消。这些证据为小剂量利尿剂的临床应用提供了证据,也推动了其与肾素血管紧张素系统(RAS)抑制剂联合治疗策略的确立。最新的国内外高血压指南均主张ARB或ACEI作为糖尿病合并高血压患者的一线降压药物。ARB、ACEI可降低白蛋白尿,延缓肾小球滤过率的下降,延迟终末肾脏病的发生,并显著降低心血管病事件风险。2012年美国糖尿病学会(American diabetes association,ADA)发表的糖尿病诊疗指南提出,糖尿病患者在首选ARB或ACEI依旧未达标者,当估算肾小球滤过率(eGFR)≥30时,可优先考虑加用噻嗪类利尿剂,当eGFR<30时,则选用襻利尿剂。RAAS阻断剂与利尿剂联合仍是糖尿病伴高血压患者的一线联合方案。 365医学网 转载请注明
4.小结 365医学网 转载请注明
    噻嗪类利尿剂经过50年的临床实践,仍是抗高血压不可或缺的重要药物之一。大量临床循证医学证据表明,利尿剂对于糖尿病患者的血压控制和减少心脑血管事件及改善预后有积极意义。但噻嗪类利尿剂对代谢的不良反应让不少临床医生担忧。临床上,应用利尿剂治疗糖尿病合并高血压应注意以下几点: 365医学网 转载请注明
    (1).小量 噻嗪类利尿剂的代谢不良反应存在剂量依赖性。使用小剂量氢氯噻嗪25mg/d,血钾下降0.2~0.7mmol/L,剂量降至12.5mg/d,血钾仅降低0.3mmol/L,低钾血症(血钾<3.5mmol/L)的发生率也降至5%以下[7]。 365医学网 转载请注明
    (2).联合 糖尿病合并高血压患者,多数需两种或以上联合药物才能控制血压。无论降压疗效、保护靶器官还是安全性,ARB或ACEI联合噻嗪类利尿剂无疑是很好的选择。 365医学网 转载请注明
    (3).个体化 权衡利弊,合理应用。 365医学网 转载请注明
    总之,合理应用或联用应用利尿剂,避免或降低代谢性不良反应发生。利尿剂对于糖尿病患者的血压控制和减少血管事件及改善预后有极其重要的意义。 365医学网 转载请注明
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牟建军
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简介:  教授,博士学位,博士生导师,现任西安交通大学第一附属医院心血管病医院副院长,心内科主任。担任中华
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