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烟雾病:十年回顾与展望
作者:段炼[1] 
单位:解放军307医院[1]  
文章号:W090454  
2013/8/4 15:20:42    
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烟雾病自1957年日本首次报道以来,关于它的研究已经有半个世纪的历程。但在中国,有文献资料记载的烟雾病研究仅有30余年的历史, 而且早期仅限于译文、综述和个案报道。近10 年来,随着国内外医学交流的不断加强和国内学者的不懈努力,我国烟雾病的基础研究和临床诊疗工作得到迅速而全面的发展,紧跟国际研究与发展的步伐。
    烟雾病自1957年日本首次报道以来,关于它的研究已经有半个世纪的历程。但在中国,有文献资料记载的烟雾病研究仅有30余年的历史, 而且早期仅限于译文、综述和个案报道。近10 年来,随着国内外医学交流的不断加强和国内学者的不懈努力,我国烟雾病的基础研究和临床诊疗工作得到迅速而全面的发展,紧跟国际研究与发展的步伐。 365医学网 转载请注明
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1 遗传学研究 365医学网 转载请注明
    烟雾病的病因尚不明确。流行病学研究显示[1-2]烟雾病患者中6%~12%有家族史,提示遗传因素在烟雾病的发病过程中起着极其重要的作用。自从1995年首次发现人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)B51与烟雾病之间具有明显相关性以来[3],寻找与烟雾病发病相关的致病基因一直是烟雾病病因学研究的重点问题。本世纪初,通过微卫星标记基因组扫描研究和单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)标记基因组扫描研究,已经发现了包括D6S441,3p24.2-26、8q23、17q25.3等在内的多个基因位点与烟雾病相关,且部分基因的相关度很强,说明了烟雾病可能是一种多基因遗传性疾病[2]。近5年来, 随着脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid, DNA)测序技术自动化程度和基因分型技术的不断提高,全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)方法被应用到烟雾病的遗传学研究中,并取得了一系列研究成果。2011年Kamada等[4]对72例烟雾病患者进行GWAS研究,结果发现了一个全新的易感基因RNF213,并且发现该基因与家族性烟雾病的相关性很高。同一时间段,Liu等[5]对8个三代遗传的烟雾病家系进行的GWAS研究同样证实了RNF213 在烟雾病中的基因易感性。 365医学网 转载请注明
    国内方面关于烟雾病的基因遗传学研究也逐渐展开。2010年,张正善等[6]选取208例中国汉族烟雾病患者及224例对照者进行的相关性研究发现MMP-3 基因1171位点的基因多态性与烟雾病密切相关,此项研究是国际上首次开展的汉族烟雾病患者易感基因定位研究。2012 年,顾宇翔等[7]选取170例汉族烟雾病患者和507例对照者,针对RNF213 基因的SNP位点进行的关联研究发现,RNF213 基因的R4810K位点突变显著增加烟雾病的患病风险,而另一个位点A4399T可能与出血型烟雾病相关。 365医学网 转载请注明
    尽管目前多项研究表明,RNF213 基因很可能是烟雾病的重要易感基因,但先前的这些研究存在一定的缺陷,如目前所有关于烟雾病的GWAS研究样本量均较小,烟雾病入组患者的纳入范围和家系病例定义标准不统一等等。这些缺陷的逐步改进有可能会使得烟雾病致病基因研究取得新的突破。 365医学网 转载请注明
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2 免疫机制研究 365医学网 转载请注明
    尽管烟雾病并不是传统意义上的自身免疫性疾病,但很多研究报道,免疫介导的病理改变可能参与了烟雾病的发病过程。2010年Kim 等[8]发现,甲状腺自身抗体与烟雾病的发病密切相关,2011年张正善等[9]通过对114例儿童烟雾病患者与114例健康对照者的血液样本检测,同样得出了甲状腺自身抗体水平与烟雾病发病密切相关的结论。除了甲状腺自身抗体,包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor, BFGF)和转化生长因子β(t r a n s for m i n g growth factor beta,TGF-β)在内的多种与血管新生相关的细胞因子都被证实在烟雾病患者体内表达异常[10]。2013年Steinberg等[11]利用高通量蛋白阵列芯片对59例烟雾病患者检测, 分析6种与烟雾病相关的自身抗体,分别是β淀粉样蛋白/A4蛋白(amyloid beta A4 protein, A P P),G蛋白通路抑止因子1(G p r ot e i n pathway suppressor 1,GPS1),13-维甲酸刺激因子(stimulated by retinoic acid 13,STRA13),β连环蛋白1(caten in beta 1,CTNNB1),受体酪氨酸激酶样孤立受体1(receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1,ROR1)和Discoidin I样域蛋白3 (discoidin I-like domains 3,EDIL3),这是国际上首次应用蛋白芯片技术对烟雾病的免疫机制进行研究。 365医学网 转载请注明
    国内在免疫机制的研究方面也取得了很多成果。除了张正善等[9 ]进行的甲状腺自身抗体检测外,张东等[12]发现BFGF在中国烟雾病患者的体内表达增强,刘新峰等[13]发现基质细胞衍生因子(stromal cel l-der ived factor 1α,SDF-1α)、基质细胞衍生因子受体4(chemokine receptor type 4,CXCR4) 和CD34阳性细胞表达水平升高与烟雾病相关。2012年苏敏等[14]对65例烟雾病患者颅内血管病理切片的免疫组化研究发现,S100A4蛋白在血管内膜及中膜平滑肌细胞中表达增强,受损的血管内弹性膜中有IgG等免疫复合物沉积。 365医学网 转载请注明
尽管目前烟雾病的自身抗体检测尚不成熟, 还有很多问题尚待明确,但其在发病机制研究和临床诊断方面的应用前景仍是值得我们期待的。 365医学网 转载请注明
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3 流行病学特征和临床特征研究 365医学网 转载请注明
    早在2 0世纪8 0年代,日本开展了全国范围的流行病学调查,最近一次在20 04年的全国范围调查显示,在日本,烟雾病的患病率为6.03/10万,年发病率为0.54/10万[1],而1995年的患病率及年发病率为3.16/10万和0.35/10 万[15]。发病率的上升反映了检查技术的进步和临床医师认识的加深。相对于日本来说,中国的人口众多,地理、环境、文化差异等因素导致对烟雾病这一认知度相对较低的疾病来说, 进行普查或大范围的抽样调查非常困难。因此,参考韩国、美国等国家的研究,进行多中心合作的临床特征调查可能是可行的方式之一,2010年张岩松等[16]在南京市7家医院展开的多中心调查,结果显示南京地区的患病率和年发病率分别为3.92/10万和0.43/10万。 365医学网 转载请注明
    临床特征是诊断疾病的重要依据,对于选择治疗方法和判断预后有至关重要的作用。近几年国际上几个大的医疗中心利用医疗资源的整合优势,进行了多个大样本的临床特征研究, 其中包括Steinberg[17]和Kim等[18]的研究。2012 年,段炼等[19]针对于2002-2010年收治的802例中国烟雾病患者的临床特征分析是迄今为止世界范围内最大一组病例数的单中心烟雾病患者临床特征总结,该研究结果表明,无论在性别比还是发病类型上,中国烟雾病患者与其他国家均存在一定差异。 365医学网 转载请注明
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4 血流动力学特征和手术疗效 365医学网 转载请注明
    从20世纪9 0年代开始,血流动力学特征和手术疗效的评估成为烟雾病临床研究的热点问题,而在最近10年间,随着国内医疗器械水平与国外差距逐渐缩小,国内在这方面的研究也已快速发展。张东等[20]应用激光多普勒评估颞浅动脉-大脑中动脉直接吻合术后早期局部脑血流量的变化,发现脑供血显著提高,但存在症状性高灌注的风险。而耿道颖等[21]进行的计算机断层扫描(computed tomography, CT)灌注成像和CT血管成像研究发现256排 CT灌注可以较好地评价烟雾病术后脑血流动力学的改变,而三维CT血管造影(th re e-dimensional CT angiography,3D-CTA)有助于确定移植血管的通畅。 365医学网 转载请注明
    在手术疗效评估方面,出血型烟雾病患者术后再出血风险是近几年国际上争议较大的热点问题。作者曾多次在国际会议上与多位烟雾病领域的权威专家如哈佛大学的Smith教授、日本京都大学的Miyamoto教授等交流,目前的主流观点认为,手术可能是降低再出血率的有效手段,但目前的确缺乏循证医学的证据支持。Miyamoto教授所主持的日本成人出血型烟雾病患者前瞻性随机对照临床试验研究将为这一观点提供循证医学证据[22],因而该研究一直为国内外同仁所关注,在2011年亚洲烟雾病研讨会上,Miyamoto教授曾表示,目前的结果显示手术组患者的再出血率低于观察组, 我们期待该研究结果的最终公布。 365医学网 转载请注明
    另一个近年来受关注的手术疗效评估问题是患者认知功能的评价。卒中、脑外伤等疾病患者经常伴有认知功能障碍和心理问题,因此有学者提出应该关注烟雾病患者的认知功能障碍和生活质量等问题。Steinberg等[23]对36例烟雾病患者的神经心理学评估显示,儿童患者认知功能受损的程度要高于成人患者。同济大学海舰等[24]对26例未接受血管重建术治疗的成人出血型烟雾病患者的认知功能进行研究,发现在随访期内病例组在记忆力、视野、执行能力方面的评分较对照组明显下降。目前,我们对烟雾病患者在自然病程中和手术干预后认知功能的变化了解较少,这方面值得我们进行更深层次的研究。 365医学网 转载请注明
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5 展望 365医学网 转载请注明
    通过对过去10年中烟雾病研究领域的回顾,展望未来,首先,随着分子遗传学及蛋白质组学研究的发展,有望在烟雾病的病因及发病机制研究中获得突破,从而可能对诊断和治疗带来划时代的改变;其次,从目前研究看,毫无疑问,中国烟雾病的发病人数高于日本、韩国和欧美国家,结合国内现状,我国有条件在烟雾病的临床研究方面做出可喜的成绩,而高质量的临床研究离不开多中心、大样本的临床合作, 希望在诸位同道的共同努力下,我们能够展开受国际认可的高水平临床试验研究;诊疗中依据循证医学证据制订诊疗策略,完成临床诊疗模式的转变,在烟雾病研究领域引领世界潮流。 365医学网 转载请注明
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