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冠心病PCI术后抗栓治疗策略——关于双联抗血小板最佳时程的探讨
作者:朱建华[1] 张力[2] 
单位:浙江大学医学院附属第一医院[1] 上海交通大学医学院附属新华医院[2]  
文章号:W094925  
2013/11/13 20:25:23    
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冠心病PCI术后抗栓治疗策略——关于双联抗血小板最佳时程的探讨

冠状动脉介入术(Percutaneous coronary intervention, PCI)后冠状动脉内支架特别是药物洗脱支架(Drug-Eluting Stent, DES)被广泛应用于缓解冠脉病变的阻塞性症状。相比于心脏介入早期开展的经皮冠状动脉腔内血管成形术(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty),冠脉内支架的应用有利于防止术后冠脉的突然闭塞,并降低再次开通病变血管的几率。然而,支架的植入也带来一系列风险,特别是支架内血栓形成 (stent thrombosis) 和支架内再狭窄(stent restenosis),这些潜在的并发症在PCI术后一年内发生风险最高。急性支架内血栓形成多发生于急性ST段抬高性心肌梗死的PCI术后,虽然临床上少见,但一旦发生常常导致患者的死亡。

相较于传统的金属裸支架,药物洗脱支架可以抑制新生内皮覆盖,其支架内血栓形成的高风险期长于金属裸支架(BMS)。随着双联抗血小板治疗(Dual Anti-Platelet Therapy, DAPT)方案的标准化应用和新一代药物洗脱支架的广泛使用,支架内血栓形成的发生率得到明显改善。在接受了双联抗血小板治疗的病人中,支架内血栓形成的几率在药物洗脱支架与裸支架几乎相同。

阿司匹林与P2Y12受体拮抗剂的双联抗血小板治疗方案被推荐用于所有植入支架的患者中。根据目前的PCI指南推荐,患者在药物洗脱支架植入后至少需行6-12个月(2010ESC)112个月(2011 ACCF/AHA)2的双联抗血小板治疗,若植入金属裸支架则至少服用1DAPT 1,2。 因此,在临床实践中,只要没有出血风险,许多心血管医师常常建议植入药物洗脱支架的患者服用1年以上甚至更长时间的双联抗血小板药物。那么是否PCI术后DAPT时限越长心血管获益越大,特别是是否能降低晚期/极晚期支架内血栓形成的发生率?长时限DAPT是否会增加患者出血风险?DES-LATE研究3PRODIGY研究4给了我们答案。

2010 ACC年会议上公布的韩国DES-LATE试验旨在研究DES植入后长于12月的双联抗血小板治疗对长期临床预后的影响3。该研究由2项探讨DES-PCI后双联抗血小板治疗最佳疗程的临床试验组成(REAL-LATEZEST-LATE),共纳入2701例患者,所有患者在随机分组前已经进行双联抗血小板治疗至少12个月,一组继续双联抗血小板 2年,而另一组则单用阿司匹林2年。结果发现两组在单终点事件的发生方面并无显著差别,但2年时心梗、脑卒中和全因死亡率的联合终点在DAPT组有升高趋势(1.2% vs. 1.8%P=0.051),而在随访1年时两组基本一致(1.1% vs. 1.1%)TIMI出血事件两组也相似(0.2% vs. 0.1%P=0.35)3。研究者认为,DES植入患者术后12月后继续进行双联抗血小板治疗与单用阿司匹林相比在降低心源性死亡或心血管事件方面没有显示出更大的获益。基于上述研究,ESC 2010 心肌血运重建指南更新趋向保守,建议DES术后DAPT疗程为6-12个月1

最新发表的DES-LATE的延长研究总计纳入了 5054 例患者,分组方式与前述相同,结果显示主要终点事件(心脏性死亡、心梗和脑卒中)在两组相同 (2.4% vs. 2.6 %P=0.75),主要出血风险也相同(1.1% vs. 1.4%P=0.20) 5。值得注意的是,在随访结束时(平均42个月),单用阿司匹林组比双联抗血小板治疗的TIMI严重出血发生率更低 (HR 0.67, 95% CI 0.47-0.95)

 PRODIGY研究比较了支架植入术后 6个月和24个月双联抗血小板治疗对心血管预后的影响4。该研究纳入2013例患者,在PCI术中随机接受依维莫司洗脱支架(EES)、紫杉醇洗脱支架(PES)、佐他莫司洗脱支架(ZES)或薄裸金属支架(BMS)30天时,每组患者进一步随机给予6个月或24个月的双联抗血小板治疗。2年后的随访结果显示,主要终点事件(全因死亡、心肌梗塞或卒中的复合事件)在24个月治疗组为10.1%,在6个月治疗组为10.0%(HR 0.98CI 0.74-1.29P=0.91),而出血风险在24个月组显著增加:BARC 532型的危害比为2.17(CI 1.023.13P=0.037)

因此,DES-LATE试验和PRODIGY试验提示,支架植入术后长于1年的双联抗血小板治疗并不能降低心血管不良事件的发生,反而可能增加出血风险。

一些观察性研究发现,在药物洗脱支架植入后6月内停用双联抗血小板药物是支架内血栓形成的重要危险因素,但如果DAPT终止在支架植入6个月之后则无此显著联系6-8。那么,是否PCI术后短程(3-6个月)的双联抗血小板治疗方案能达到常规治疗时间(1)的效用?最近完成的EXCELLENT研究9RESET研究10OPTIMIZE研究11给了我们启示。

EXCELLENT研究旨在比较药物洗脱支架植入后,6 个月 和 12个月疗程双联抗血小板治疗方案对心血管预后的影响9,共计1443名植入第一代或第二代药物洗脱支架的病人纳入了该研究,并随机分入了6 个月和12个月双联抗血小板组。试验结果显示两组主要终点事件——靶血管失败率(定义为心脏性死亡、心肌梗塞和靶血管再通)相似(4.8% vs. 4.3 %),支架内血栓形成率6个月组更高,但没有统计学差异(0.9% vs. 0.1%P=0.10)。在糖尿病患者的亚组分析中,6个月DAPT治疗组靶血管失败率高于12个月组(HR 3.16, 95% CI 1.42-7.03)。因此,在临床实践中必须结合在患者的实际情况决定DAPT的治疗时程。对于高危的冠心病患者,如合并糖尿病、临床表现不稳定或冠脉病变复杂的病例,可能1年或以上的双联抗血小板治疗是更佳选择。

RESET研究比较了佐他莫司洗脱支架(E-ZES)植入后行3 个月双联抗血小板治疗与其他类型支架植入后行标准的12个月双联抗血小板治疗对心血管预后的影响,共计2117位患者纳入了该研究1012个月的随访显示,行3DAPTE-ZES组的主要终点事件(心脏性死亡、心肌梗塞、支架内血栓形成和靶血管再通)与标准治疗组相似(区别:-0.5%; P=0.48),支架内血栓成性风险无显著性差异(区别:-0.1%; P=0.65)

近来的一些研究显示,第二代药物洗脱支架(EESZES)比第一代DES和金属裸支架降低了支架内血栓形成的风险12-14。因此,是否对于第二代DES,我们可以缩短双联抗血小板的治疗时程?RESET研究在12个月DAPT标准组纳入了不同类型的支架,并不能回答这个问题。但PRODIGY的亚分析部分给了我们部分提示15:对于植入金属裸支架和第二代药物洗脱支架的病例,24个月的长程双联抗血小板治疗并不比6个月的短程方案预后终点佳,但植入紫三醇洗脱支架的病人从长程双联抗血小板治疗得到更大获益。

在今年TCT会议上新公布的OPTIMIZE研究的结果进一步显示,对于第二代DES佐他莫司支架,3个月双联抗血小板治疗不劣于标准12个月治疗11。在该试验中,3119例接受二代ZES的稳定型冠心病或低风险ACS患者被随机分配到3个月 DAP12个月DAPT(每日100-200 mg阿司匹林和75mg氯吡格雷)。 在1年时,3个月 DAPT12个月 DAPT在主要终点(全因死亡、心肌梗死、卒中或大出血)率方面无差异。因此,对稳定性冠状动脉疾病或接受佐他莫司洗脱支架治疗的低危ACS患者,3个月的短程双联抗血小板方案并不增加支架内血栓形成的风险。

以上临床试验结果提示,对于植入冠脉支架的患者,术后无选择性地采用长程(>1)双联抗血小板治疗方案可能并不降低心脏不良事件的发生,反而增加出血风险;而对于特定的低危患者,选择第二代药物洗脱支架,短程 (3-6个月)术后双联抗血小板方案不增加心脏不良事件的发生。因此,在临床实践中,我们需要结合患者的个体情况,根据疾病的危险分层和出血风险,以及植入支架的种类等因素,来决定术后双抗的时程。事实上,最新发表的PARIS研究验证了这一点,在PCI支架植入术后的患者中,医生建议停药或暂时中断双联抗血小板那治疗不会导致心脏不良事件的增加,而患者不配合或因出血被迫停止DAPT则风险较高16。我们可以期待,随着新型 P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛和普拉格雷的使用和血小板功能试验的开展,以及第三代生物可降解支架的问世,PCI术后双联抗血小板最佳时程的理念将得到进一步更新,并朝着个体化的趋势发展。
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作者简介
朱建华
单位:浙江大学医学院附属第一医院
简介:  教授、主任医师、博士生导师;国内著名心血管病专家。浙江大学附属第一医院心内科主任、心脏病中心主任
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