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心力衰竭治疗中的“心率”新认识
作者:王冬梅[1] 
单位:解放军白求恩国际和平医院[1]  
文章号:W095306  
2013-12-5 10:26:52    
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当前国内医学界对“心率”的新关注,源于近期SHIFT试验结果。该研究堪称是评估“心率”与“心衰”关系的里程碑式试验。其重要意义在于第一次将“心率”作为独立指标进行客观观察,排除了心衰治疗基药受体阻滞剂临床获益的多重药效性干扰。

当前国内医学界对“心率”的新关注,源于近期SHIFT试验结果。该研究堪称是评估“心率”与“心衰”关系的里程碑式试验。其重要意义在于第一次将“心率”作为独立指标进行客观观察,排除了心衰治疗基药b受体阻滞剂临床获益的多重药效性干扰。此研究能够顺利开展得益于依伐布雷定药物的成功研发,当前药理学研究认为其是窦房结细胞If离子通道阻滞剂,几乎只起到降低人体静息和运动时窦性心率作用。


1 既往关于心率与心力衰竭关系的研究历程

1.1  “心率”作为心力衰竭独立观察指标的提出

BEAUTIFUL研究结果发表于2008年的【柳月刀】杂志上,该研究内容部分涉及心率与心衰关系,认为高心率组(>70/分)比低心率组心衰住院风险增加53%,且心率每增加5/min,心衰住院风险增加16%,但是文章没有对原因进行充分的探讨。而同年Flannery G等临床荟萃研究分析则提出了收缩性心力衰竭患者服用b1受体阻滞剂的临床获益(全因死亡率、左室射血分数改善)最主要原因可能是心率下降本身,其可能比既往强调的靶计量治疗其他获益机制更重要,直接把“心率”作为一项单独研究指标暴露在广大医务工作者面前。Cullington D等认为同样接受b1受体阻滞剂靶剂量治疗的收缩性心力衰竭患者,心率在58-64/分低水平组36个月随访间期中存活率最高,并据此提出为心衰治疗设置一个“靶心率”的设想。CHARM研究则显示,除心房颤动外,不管是射血分数下降还是保留的心衰,控制过高的心率在心血管死亡率及心衰再住院率等方面临床获益程度相当,而且这种获益可能不受b受体阻滞剂靶剂量应用的影响,该研究提出了把“静息心率”作为稳定期慢性心力衰竭预后的重要预测因子的看法。MERIT-HF研究设计思路新颖,为了突出心率指标,利用个体对b受体阻滞剂耐药、效用不均一性特点,设计在不同服用剂量但获得相似的心率减少基础上心衰临床获益情况,试验结果认为,尽管b受体阻滞剂的服用剂量有高有低,只要心率减少相似,全因死亡率减少就相同。最后,我们回过头来看与SHIFT研究具有相识目的CIBIS试验(1997年),该研究设计了比索洛尔与安慰剂的对照,即通过服用比索洛尔使心率降低15/分。多变量分析结果显示比索洛尔组在心衰生存率方面明显优于安慰剂组,且在-40+10/min的心率变动范围内,死亡风险与心率变化几乎呈线性关系。随后的CIBIS-II研究(2001年)显示最低的基础心率组和最大幅度的降低心率组临床获益最大,提出基础心率和心率变化均是心衰死亡率重要预测因子的看法。对比CIBIS研究和SHIFT研究,我们发现两者所发现的问题、所要解决的问题均相同,甚至猜想研究者的最初研究方法、实验设计思路完全可能达到一致,只不过前者受困于b受体阻滞剂多重药效性的干扰,而后者得益于窦房结细胞If离子通道阻滞剂的研发,显示了医学各亚学科、医学各相关学科平衡发展的重要性。

1.2  “心率”作为心力衰竭独立观察指标的后续研究情况

近期,Franke J则做了一个针对SHIFT试验后续研究,入选标准基本等同SHIFT试验,后期随访设定两种对比:静息心率≥70/Vs静息心率<70/分,静息心率≥75/Vs静息心率<75/分。主要临床终点为全因死亡率和心衰恶化再住院率。研究结果显示,1年随访主要临床终点发生率:21%(≥70/分)VS 9%(<70/分),27%(≥75/分)VS 12.2%(<75/分),5年随访显示心率<75/分组和心率<70/分组生存率均明显高于心率较高组,并总结认为临床上约53%心衰患者尽管接受了b受体阻滞剂治疗,但心率控制仍不完全达标,而且还有部分b受体阻滞剂应用受限患者没有进行心率控制治疗,从心率达标角度讲建议接受依伐布雷定治疗,该研究推荐心衰治疗“靶心率”为75/分。Swedberg K等运用SHIFT资料进行后续研究,该研究根据欧洲心脏病学会推荐的b受体阻滞剂靶计量标准,据b受体阻滞剂耐受程度将其用量分为无b受体阻滞剂,<25%靶计量,25%~50%靶计量,50%~100%靶计量,100%靶计量等五个亚组,分析依伐布雷定在各亚组中的作用。资料分析显示,主要临床终点(心衰恶化住院率)在所有亚组中均获益。并认为,不管是b受体阻滞剂治疗,还是b受体阻滞剂治疗联合依伐布雷定治疗,“降低心率”才是慢性心衰患者临床获益的最主要决定因素。

2 心率的作用机制及心衰病理生理特点

心力衰竭是一种临床综合征,不管何种机制、何种调节、何种治疗,要改善心功能最终必需在“心肌运动”这一终点目标上有反应。心肌收缩力是纵向力、环向力和径向力三个力的合力,因此,整体收缩效果表现为螺旋扭转运动,最佳的合力,达到最佳的心功能。神经-体液-免疫机制是其最重要的调节方式,可应时而变,体现了心功能适应环境变化的灵活性。慢性心衰的共同特征是心肌损伤、坏死及由此造成的运动不同步,而这种改变往往大部分是不可逆的,故而造成神经-体液-免疫机制的激活是不可逆的,其存在是持续性的,本意是一种代偿,要达到最佳心输出量,但衍生了“过度激活”和“无效代偿”等后续问题。

“过度激活”包含时空两方面的改变,时间上表现了神经-体液-细胞因子亢进的持续性,空间上表现了神经-体液-细胞因子亢进的严重程度,“过度激活”对心肌损伤是慢性的,促使心肌重构渐进性进展,这一点在慢性心力衰竭的治疗中已得到充分的认识,并实施了积极的治疗。“无效代偿”与心衰的病理生理特点有关。正常生理条件下,在一定心率波动范围内(如60140/分,因个体范围变动),心率的增加通常伴随着心肌收缩力的增加,故而心输出量增加,达到心功能正常有益代偿作用,物理学上称之为“力-频特性”,力-频特性的突出特征是限定了频率范围对心输出量变化的影响。举个例子,临床上常见的极速型心律失常通常伴随着血压的下降,就是因为过高的心率超过了力-频特性限定的频率范围的结果。心衰的心肌代偿方式与正常心肌不同,力-频特性关系发生了反向改变,心率的增加并不伴随心肌收缩力的增加(收缩力下降了),相反,心肌氧耗增加了,舒张期充盈时间缩短了,心室舒张期充盈灌注减少了,总体心输出量是下降的,也就是说心率增加恶化了心功。值得注意的是这种心率对心功能的不利影响如果及时干预是可逆的,如临床上常见的心动过速性心肌病、甲亢性心肌病等,如果原发病治疗及时心功能通常可较好的恢复且不需要过多的心血管药物后续维持治疗。失代偿心衰心肌的力-频特性改变为心衰高心率控制提供了最好的物理学证据,近期的大鼠心衰模型研究中显示了这种改变对心脏组织结构及功能的影响(低心率下左室功能及组织结构方面的改善)。

3 心率与心衰的询证医学研究

美托洛尔作为慢性心力衰竭治疗基石的作用已成为医学界共识,源于其充实的循证医学证据支持。目前医学界认为人体心衰心脏去甲肾上腺素的浓度已足以产生心肌细胞损伤,慢性肾上腺能系统激活介导心肌重构,b1受体信号转导的致病性作用明显大于b2a1受体,这就是美托洛尔治疗慢性心衰的理论基础。20多个安慰剂对照的随机临床试验,入选2万例心衰患者应用b受体阻滞剂,结果一致显示长期治疗能够降低死亡率和心衰住院率,降低猝死率4144%。MERIT-HF研究是针对美托洛尔最大靶剂量治疗的研究,证实美托洛尔200mg/d时,慢性收缩性心力衰竭患者全因死亡率、第一次心衰恶化住院率、心脏性猝死率、生存率等指标均全面改善。

SHIFT试验为大样本、多中心的试验,入选了6500例符合标准(慢性心力衰竭、窦性心率、静息心率>70/分)心衰患者,平均随访时间长达23个月,主要临床终点为心衰死亡风险和心衰恶化再住院率。实验设计的主要亮点在于所有耐受患者在接受b受体阻滞剂靶计量治疗同时尽可能再服用依伐布雷定进一步降低心率治疗,目标是心率再降低约10/分。结果显示,心衰死亡风险减少26%,心衰恶化再住院率亦减少26%,两者复合终点减少18%,后期资料再分析证实了临床获益与单纯心率进一步降低明显相关,患者基础心率越高,经药物心率下调后临床获益越大。亚组研究是对411例患者在8个月时进行组织超声随访,结果显示加用依伐布雷定进一步降低心率组在心脏组织结构方面改善明显(左室舒张末容积下降、射血分数提高),分析原因认为单纯降低心率有助于逆转心室重构。从SHIFT试验的实验设计、研究手段、研究终点上我们可以看出它既探讨了心率对近期心衰疾病稳定期和恶性心血管事件的影响,也探讨了心率对远期心肌结构功能的作用。

慢性心衰中的心率升高是一种代偿,多数情况下是一种过度的、无效的代偿,这种代偿后的新平衡不管在近期还是远期对存活的心肌均产生了不利的影响,当前循证医学研究证实取消这种新平衡可赢得巨大的临床获益。

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作者简介
王冬梅
单位:解放军白求恩国际和平医院
简介:  王冬梅 河北省石家庄市白求恩国际和平医院心血管内科主任,主任医师,博士生导师。中国生物医学工程学
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