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阿司匹林与女性心脏健康
作者:白小涓[1] 赵心[2] 
单位:中国医科大学附属第一医院[1] 中国医科大学附属盛京医院(中国医科大学附属第二医院)[2]  
文章号:W097136  
2014/2/14 9:56:54    
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阿司匹林已成为上一世纪二级预防的标准药物。近年众多临床试验证据表明,阿司匹林已经作为心血管疾病一级预防的措施之一,其机制是通过抑制环氧化酶而阻断血栓素A2的形成,从而达到抗血小板聚集及预防血栓形成的作用。研究表明,小剂量阿司匹林能有效降低男性冠心病和缺血性卒中的风险。但对女性来说,阿司匹林对冠心病一级预防的获益并不明显,本文通过对阿司匹林的作用机制、疗效、一级预防作用及在介入治疗后的应用等几个方面的回顾,来探讨阿司匹林与女性心脏健康的关系。
关键字:阿司匹林 一级预防 冠心病 女性 365医学网 转载请注明
摘要:阿司匹林已成为上一世纪二级预防的标准药物。近年众多临床试验证据表明,阿司匹林已经作为心血管疾病一级预防的措施之一,其机制是通过抑制环氧化酶而阻断血栓素A2的形成,从而达到抗血小板聚集及预防血栓形成的作用。研究表明,小剂量阿司匹林能有效降低男性冠心病和缺血性卒中的风险。但对女性来说,阿司匹林对冠心病一级预防的获益并不明显,本文通过对阿司匹林的作用机制、疗效、一级预防作用及在介入治疗后的应用等几个方面的回顾,来探讨阿司匹林与女性心脏健康的关系。 365医学网 转载请注明
    Aspirin and The Health of Women’s Heart 365医学网 转载请注明
    Abstract: In the last century, aspirin has become a standard drug for the secondary prevention for cardiovascular disease. In the recent years, numbers of clinical trial evidence has confirmed that aspirin has been used as the primary prevention of cardiovascular disease. The mechanism is to block the thromboxane A2 formation by inhibiting cycloosygenase. Studies have shown that low-dose aspirin can prevent coronary heart disease and ischemic stroke risk of male. However, for women, aspirin for primary prevention of coronary heart disease is unobvious. The paper is to investigate the relationship between aspirin and women’s heart health through the mechanism of aspirin, efficacy and the primary prevention for cardiovascular disease. 365医学网 转载请注明
    Key words: aspirin,primary prevention,coronary heart disease,women 365医学网 转载请注明
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    阿司匹林由于良好的抗血小板作用,现已成为各种心血管疾病预防和治疗的基石。阿司匹林通过抑制环氧化酶而阻断血栓素A2的形成,从而能够抑制血小板聚集而防止血栓形成,是目前唯一有明确证据并被多国指南推荐的广泛用于心血管疾病一级预防的抗血小板药物。多项研究表明,阿司匹林用于一级预防能显著减少心血管事件,但对于女性来说,由于性别差异,其在心血管疾病中的获益较男性不同,女性主要是减少缺血性脑卒中。本文将对阿司匹林在女性心血管疾病的影响及作用加以探讨,目的是如何对女性心血管疾病患者应用阿司匹林提供指导作用。 365医学网 转载请注明
1  阿司匹林的作用机制 365医学网 转载请注明
    阿司匹林的作用机制已被广泛研究,阿司匹林通过抑制环氧化酶而阻断血栓素A2的形成,从而达到抗血小板聚集及预防血栓形成作用。口服阿司匹林100mg可有效完全抑制血栓素A2合成,后者为阿司匹林抑制血小板凝集的主要途径。每天常规服用阿司匹林,可以使阿司匹林有剂量累积作用,研究表明[1],较大剂量使用阿司匹林(超过4g/天),在有效抑制血栓素的同时,抑制前列环素的作用更强,这可能是一种保护机制,从而可能引起血栓和血管收缩,减少出血。目前,对于炎症在心血管危险中的作用日益关注,已经证实,阿司匹林可以降低C-反应蛋白,但患者是否可以在此方面获益,尚无临床试验进行证实。 365医学网 转载请注明
2  阿司匹林的疗效在性别上的差异 365医学网 转载请注明
    对于阿司匹林心血管保护作用的性别间差异有几种可能的解释[2]。首先,有证据表明阿司匹林的药物代谢方面存在性别差异。药理作用提示,女性对阿司匹林的代谢较男性慢,吸收程度较男性弱;其次,阿司匹林在预防心血管终点事件方面存在性别差异,绝经前女性在阿司匹林一级预防的主要获益是减少缺血性脑卒中的风险。流行病学资料显示,卒中和心肌梗死的事件发生率在性别上是不同的,女性缺血性脑卒中的发生率高于冠心病甚至心肌梗死的发生率;而男性则相反,心肌梗死的发生率则比卒中多,这种现象尤其在绝经前女性表现得更为突出,可能是与雌激素对女性心血管的保护作用相关。再者,阿司匹林的抵抗在女性多见,发生率明显高于男性,造成部分女性对于阿司匹林不敏感。基于试验和临床数据,目前推荐:阿司匹林用于一级预防的剂量为75-162 mg/d。目前女性健康研究所用剂量低于目前推荐剂量,为隔天100mg。然而,已有研究发现,在抑制血栓素和前列环素水平方面,隔天100mg与每天81mg的作用相同。 365医学网 转载请注明
3  阿司匹林的一级预防在女性中的研究 365医学网 转载请注明
    阿司匹林已成为上世纪冠心病二级预防的标准药物,但它在一级预防中的作用仍未有共识。美国心脏病协会在女性心血管疾病一级预防指南中建议:10年心血管事件危险>20%的女性应给予小剂量阿司匹林治疗,10年心血管事件危险性为10%-20%的女性应考虑使用阿司匹林[3]。 365医学网 转载请注明
    女性健康研究(Womans Health Study,WHI)是第一个针对女性的阿司匹林一级预防治疗试验。女性健康研究[4]观察了>45岁的健康妇女40 000人, 随机分入隔日服100mg阿司匹林、VitE或两者兼用或两者均不用4组,随访逾10年。结果显示阿司匹林未能预防心肌梗死, 而脑卒中的发病率降低17% ( 从1.3%降至1.1%, P=0. 04), 缺血性脑卒中减少24%(从1.1%降至0.9%, P<0.01)。各年龄组均见到对卒中的保护作用。而对心肌梗死的保护仅见于随机时年龄>65岁的妇女, VitE未见疗效。这是首项只观察妇女应用阿司匹林的临床试验, 也是迄今最大一项观察阿司匹林的临床试验。本研究说明,阿司匹林可以预防脑卒中, 特别是缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作, 而几乎不增加出血性脑卒中的危险( 相对危险1.24, p=0.31)。应指出的是,在本试验中,共有301例发生消化道出血事件,是预防脑卒中事件发生的3倍之多,但从另一方面看, 脑卒中是人生中一种极大的不幸,可带来终身的致残,是家庭及社会的沉重负担, 应竭尽全力预防它, 包括服用阿司匹林,而消化道出血常易处理。 365医学网 转载请注明
    在PPP研究[5]中,随机、开放2*2析因试验研究小剂量阿司匹林100mg/d与维生素E 300mg/d对心血管事件的预防作用。4495例符合高血压、高胆固醇血症、糖尿病、肥胖、心肌梗死家族史或老龄等危险因素一项或几项的患者入选,其中有2583例女性,随访时间为3-6年。结果显示,阿司匹林有效降低死亡率和心血管事件发生率,而维生素E无明显作用。 365医学网 转载请注明
    阿司匹林一级预防心血管疾病(CVD)的女性随机研究的证据是有限的,Nancy等[6]使用边缘结构模型(MSMs)评估了WHS中39876名年龄>45岁的健康妇女的心血管事件发生率及死亡率,结果显示,虽然阿司匹林对总的心血管事件的发生率无明显影响(HR = 0.93,95%CI:0.81,1.07),但是可以降低心血管疾病的死亡率(HR = 0.76,95%CI:0.54,1.08)。这项结果提示我们对于女性而言,虽然小剂量阿司匹林的心血管一级预防的效果有限,但是可以有降低心血管疾病死亡率的潜力。 365医学网 转载请注明
    Berger等[7]综合了高血压最佳治疗试验[8]、PPP[5]及女性健康研究[4]三个试验中的51342例女性,其中共有1285例发生主要心血管事件,每项试验均报告服用阿司匹林的个体发生心血管事件的危险降低。综合这些试验的结果证实,阿司匹林可显著减少女性心血管事件12%(OR,0.88;95%CI,0.79-0.99;P=0.03)。在51342例女性中,有469例发生心肌梗死,阿司匹林组与安慰剂对照组女性心肌梗死的发生率相似(OR,1.01;95% CI,0.84-1.21;P=0.95)。女性总共有625例发生卒中。阿司匹林显著减少卒中17%(0R,0.83;95%CI,0.70-0.97;P=0.02)。在卒中亚型方面,阿司匹林显著减少女性缺血性卒中24%(0R,0.76;95% CI,0.63-0.93;P=0.008),对出血性卒中无明显影响(OR,1.07;95%CI,0.42-2.69;P=0.89)。女性共有364例死于心血管疾病,男性有776例死于心血管疾病。在女性和男性均未发现阿司匹林有何影响:女性(OR,0.95;95%CI,0.64-1.28;P=0.56),男性(OR,0.93;95%CI,0.85-1.03;P=0.15)。对于女性心血管疾病的一级预防,阿司匹林主要是通过减少缺血性卒中而显著降低复合心血管事件的危险。阿司匹林对女性心肌梗死无明显影响。与此相反,对于男性心血管疾病的一级预防,阿司匹林则主要是通过减少心肌梗死而显著降低复合心血管事件的危险。在男性阿司匹林并未显著减少卒中的危险,这种情况与出血性卒中的危险显著增加有关。 365医学网 转载请注明
4  阿司匹林应用的专家共识及指南推荐 365医学网 转载请注明
    阿司匹林用于一级预防能够显著减少心血管事件,但也可能增加出血风险,只有在获益-风险比合理的人群中,才能推荐长期使用阿司匹林。2011年美国《女性心血管病预防指南》[9] 对于如何正确使用阿司匹林进行了分层推荐。指南将女性心血管病危险评估分为高危、危险、理想三层。对于高危女性,建议女性冠心病患者应使用阿司匹林(75-325mg/d),女性糖尿病患者可使用阿司匹林(75-325mg/d),如果不能耐受,可换用氯吡格雷。对于存在危险因素或健康女性且年龄≥65岁,如血压控制良好、评估提示预防卒中和心肌梗死的获益大于消化道出血和出血性卒中的风险时,可服用81mg/d或隔日服用阿司匹林100mg,不推荐<65岁健康女性常规使用阿司匹林预防心肌梗死。有些女性年龄虽然未达到55岁,但合并有以下2项危险因素以上时也应考虑用小剂量阿司匹林进行预防,这些危险因素包括:心血管疾病家族史,高血压、糖尿病、吸烟、血脂异常或蛋白尿等。 365医学网 转载请注明
    美国糖尿病学会、美国心脏学会和美国心脏学院就糖尿病患者的心血管病一级预防问题发表了联合声明[10]。声明中对于糖尿病患者的心血管疾病危险性依据Framingham危险计算法进行了风险评估,将患者分为低、中、高危患者。声明提出以下3条建议:①对于高危患者,心血管疾病危险增高(10年内心血管疾病事件发生的危险率>10%)而出血风险并不增高的糖尿病患者,采用阿司匹林进行一级预防是合理的。这类患者包括大多数50岁以上的男性和60岁以上的女性,他们伴有至少一项其他主要危险因素(吸烟、高血压、血脂异常、早发心血管病家族史或蛋白尿)。②低危糖尿病患者不推荐使用阿司匹林进行心血管病一级预防,这类患者包括没有任何其他主要危险因素的50岁以下男性和60岁以下女性,以及预期10年内发生心血管病事件危险率<5%的患者。③中危患者可考虑采用小剂量阿司匹林(75~162 mg/d)进行一级预防,这类患者包括伴有1个或多个危险因素的年轻患者、没有危险因素的老年患者、以及预期10年内发生事件的危险性为5%~10%的患者。 365医学网 转载请注明
    2012年中国专家共识提出如下建议[11]:①所有患者使用阿司匹林前均应仔细权衡获益-出血风险比。②建议服用阿司匹林75~100 mg/d作为以下人群的心血管疾病一级预防措施:1)糖尿病患者40岁以上,或30岁以上伴有1项其他心血管危险因素,如早发心血管病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或白蛋白尿;2)高血压且血压控制到150/90 mmhg以下,同时有下列情况之一者:年龄>50岁、有靶器官损害、或糖尿病;3)未来10年内心脑血管疾病事件发生的危险率>10%的患者;4)合并下述3项及以上危险因素的患者:血脂异常、吸烟、肥胖、<50岁、或早发心血管病家族史。③胃肠道出血高危患者服用阿司匹林,建议联合应用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂;溃疡病活动期或幽门螺杆菌阳性者,治愈溃疡病且根除幽门螺杆菌后应用阿司匹林。简言之,心血管病危险增高的糖尿病患者、高血压患者以及其他10年内心血管疾病事件发生的危险率>10%的人群,推荐在注意胃肠保护的情况下长期服用小剂量阿司匹林(75~100 mg/d)。 365医学网 转载请注明
    对于阿司匹林在房颤患者中的应用,2012ESC[12]房颤治疗指南中提出,证据显示阿司匹林预防卒中的效果有限,但其主要出血和颅内出血却和口服抗凝药相比无显著区别,尤其是在老年人群中。另外,考虑到新型口服抗凝药的优势,阿司匹林等抗血小板药物仅限于拒绝任何形式的抗凝治疗人群。指南强烈关注的是阿司匹林在真正的房颤低危人群(例如年龄<65岁,孤立)是否应用问题。对于服用华法林有禁忌或卒中危险<1%/年或CHADS2<2,可服用阿司匹林。对于健康或合并1-2个危险因素的女性阿司匹林缺乏获益的证据,必须衡量出血与获益后决定是否服用。 365医学网 转载请注明
5  阿司匹林的副反应 365医学网 转载请注明
    阿司匹林最常见的不良反应是胃肠道出血、鼻腔出血和碰撞后容易发生皮下出血,同时使出血性脑卒中的风险亦增高。因此,阿司匹林用于一级预防虽能减少心血管事件,但也可能增加出血风险[13]。Berger[7]等汇总了阿司匹林治疗导致女性和男性大出血事件的危险增加约70%,其中在女性试验中,共有301例发生大出血,男性共有288例发生大出血,主要的出血部位为胃肠道。据女性和男性绝对危险增加度分别为0.25%和0.33%计算,阿司匹林治疗6.4年出现1例大出血事件的所需治疗例数女性为400例,男性为303例。也就是说,每1000例女性阿司匹林治疗6.4年大约会出现2.5例大出血事件,每1000例男性阿司匹林治疗6.4年会出现3例大出血事件。 365医学网 转载请注明
    所以,必须预先评价获益-风险比,只有当获益-风险比合理时才能进行阿司匹林一级预防。对有阿司匹林过敏史、出血倾向、接受抗凝治疗、近期有胃肠道出血以及活动性肝病的女性则不能使用阿司匹林进行一级预防,属于禁忌症,对此要给予高度重视,以免引起严重出血现象。 365医学网 转载请注明
6  阿司匹林在经皮冠状动脉介入治疗后的应用 365医学网 转载请注明
    抗血小板治疗是经皮冠状动脉介入治疗(percutanous coronary intervention,PCI)的一个重要组成部分。特别是目前广泛置入药物洗脱支架后,支架血栓的发生率虽然只有1%左右,但其结果有时却是难以接受的,药物洗脱支架与裸支架相比能明显减少支架内再狭窄的发生率,但由于其引起支架表面血管内皮化延迟,有潜在的支架内血栓发生的风险,不规范地过早停用抗血小板药物可导致晚发支架血栓的发生[14],而规范与足量的抗血小板治疗有利于降低术后支架血栓的发生率。目前临床研究表明[15],在双联抗血小板治疗(阿司匹林加氯吡格雷)的基础上药物洗脱支架与裸支架相比支架内血栓的发生率相似,早期停用抗血小板治疗可使支架内血栓的发生率增加十几倍。 365医学网 转载请注明
    尽管未见到有关女性患者介入治疗后应用阿司匹林的相关报道,但PCI术后长期联合使用阿司匹林加氯吡格雷抗血小板治疗并不增加出血事件的发生率。国内的一些研究也发现阿司匹林与氯吡格雷联合治疗无严重出血事件发生,与单用阿司匹林相比并不增加轻微出血事件的发生率。因此,PCI术后长期应用阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗对于大多数患者来说是安全的,能有效降低血小板聚集率;有极少数患者有严重不良反应产生,服药期间需加强检测。 365医学网 转载请注明
7  结论 365医学网 转载请注明
    总之,在临床工作中,我们仍需要大量的统计学资料及临床试验来证实阿司匹林对女性心血管疾病的更为确切更为详实的一级预防作用。阿司匹林已让我们看到了预防心血管病之路: 它预防健康妇女的脑卒中。这一结果应向全球的医生和公共卫生官员宣传。虽然如此, 健康妇女应先考虑采取增进健康的生活方式, 然后考虑阿司匹林, 在采用阿司匹林之前, 应先咨询他们的医生, 权衡裨益与危险。 365医学网 转载请注明
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参考文献 365医学网 转载请注明
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作者简介
白小涓
单位:中国医科大学附属第一医院
简介:白小涓,中国医科大学附属盛京医院教授,主任医师,博士生导师,辽宁省医学会老年病学分会主任委员。曾任中
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