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心力衰竭细胞能量代谢及其干预机制
作者:唐安丽[1] 
单位:中山大学附属第一医院[1]  
文章号:W097435  
2014/2/22 13:45:44    
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心力衰竭(CHF)是指各种原因导致的心肌初始损伤,导致心脏功能或结构的变化,伴有心室充盈或射血能力受损的一组临床综合征,是各种心脏疾患的终末状态。心肌细胞代谢障碍是心力衰竭中重要的病理生理学变化,近年来心肌细胞能量代谢在心力衰竭的发展中的作用备受重视,被认为是心力衰竭治疗的新靶点,由此,产生了一种新的心衰治疗策略—心力衰竭的代谢疗法。本文将就正常的心肌能量代谢、CHF时心肌能量代谢改变、CHF的代谢疗法及其展望进行叙述。

心力衰竭(CHF)是指各种原因导致的心肌初始损伤,导致心脏功能或结构的变化,伴有心室充盈或射血能力受损的一组临床综合征,是各种心脏疾患的终末状态。心肌细胞代谢障碍是心力衰竭中重要的病理生理学变化,近年来心肌细胞能量代谢在心力衰竭的发展中的作用备受重视,被认为是心力衰竭治疗的新靶点,由此,产生了一种新的心衰治疗策略—心力衰竭的代谢疗法。本文将就正常的心肌能量代谢、CHF时心肌能量代谢改变、CHF的代谢疗法及其展望进行叙述。

1.正常的心肌能量代谢

正常的心肌组织主要依靠分解游离脂肪酸(60~90%)和葡萄糖(10%~40%)两种底物进行供能,上述两者经过复杂的代谢途径最终转变成心肌直接利用的能量形式(三磷酸腺苷,ATP),而其中经线粒体氧化磷酸化的ATP95%以上,只有<5%ATP来自糖酵解途径。

1.1脂肪酸代谢

脂肪酸的氧化代谢是正常心肌最主要的形式,储存在脂肪细胞中的脂肪首先经脂肪酶水解成游离脂肪酸和甘油,前者被心肌细胞摄取,借助肉碱酰基转移酶-I和肉碱酰基转移酶-II进入线粒体,再经β氧化成乙酰辅酶A,最后通过三羧酸循环循环产生ATP。而这一过程主要受到血浆游离脂肪酸浓度、脂肪酸进入线粒体的转运速度以及β氧化中多个关键酶的调节。

1.2葡萄糖代谢

心肌细胞利用葡萄糖供能,在相同的耗氧情况下产生的ATP较脂肪酸多,其过程为葡萄糖经糖酵解途径将葡萄糖转化成丙酮酸,然后再由丙酮酸脱氢酶转化成乙酰辅酶A进入三羧酸循环。 葡萄糖代谢主要受脂肪酸氧化代谢的速率调控。

1.3两种代谢间的相互关系

正常心肌能量代谢中,脂肪酸代谢占主导地位,葡萄糖代谢受其调节。脂肪酸氧化率增加会抑制丙酮酸脱氢酶的活性从而抑制葡萄糖氧化;反过来,如果从多个环节抑制脂肪酸代谢,均可加强葡萄糖的摄取和氧化。在心肌缺氧的情况下,平衡会进一步向脂肪酸代谢倾斜,由于相同耗氧下脂肪酸代谢中ATP产量较低,因而加大了心肌细胞的氧耗。

2.1心力衰竭时心肌的能量代谢

心力衰竭时,心肌细胞的能量代谢发生重构,最终推动心力衰竭的发展,这一概念在2004年由Van Bilsen首次提出,即心肌细胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变,导致细胞结构和功能异常的现象。这种代谢重构主要表现在三个方面:心脏底物利用变化、线粒体机能障碍、心肌高能磷酸盐减少。心衰早期时心肌细胞能量代谢尚处于代偿状态,游离脂肪酸的氧化代谢正常或增加,葡萄糖的摄取和糖酵解可能加速。心衰晚期脂肪酸氧化作用受损,心肌的能量代谢转为以葡萄糖氧化为主,此时心肌细胞能量代谢已处于失代偿状态,心肌能量开始缺乏。一些研究表明,这种底物代谢损伤可以促进收缩功能不全,以及左室重塑进行性加重。衰竭心脏中,线粒体存在结构异常,数量增加,其呼吸链相关复合物的活性降低,造成氧化呼吸功能减退;同时,电子传递链和ATP合成酶的活性降低,ATP的转移和利用受损。这一系列的改变推动心衰的进程。

3.1CHF的代谢疗法

CHF的治疗最初主要使用正性肌力及血管扩张药物以改善患者血流动力学,在循证医学模式的带动下,已有了重要的转折。通过应用ACEIARB及β受体阻滞剂干预肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和过度激活的交感神经系统,使CHF患者的预后大大改善。但CHF是一个复杂的病理过程,上述治疗手段仍不能完全阻止其病程发展,由于心肌能量代谢障碍是CHF病程发展中特征性的病理生理改变,人们开始关注CHF的代谢治疗途径,这可能是继拮抗神经体液调节疗法后治疗CHF的新途径。目前,CHF的代谢疗法主要通过调节游离脂肪酸及葡萄糖氧化进行。

3.1.1降低游离脂肪酸水平

CHF患者血中的游离脂肪酸水平呈慢性增加,葡萄糖氧化受抑制,也促进了胰岛素抵抗的发生。线粒体过度摄取游离脂肪酸会造成氧化应激,形成活性氧簇和氧化的代谢废物,同时,脂类代谢能力降低又加重了脂类物质在心肌细胞中的蓄积,产生毒性脂质代谢物,加快心衰的发展。降低血中的游离脂肪酸水平应该是有益的,这类的代表药物是烟酸及其衍生物,但是从过往的大部分研究来看,结果并不理想。在各种类型的CHF中应用烟酸类药物,其改善心功能的作用尚不明确,一项在针对扩张型心肌病CHF的研究中更发现烟酸会引起心功能的下降。这可能因为游离脂肪酸升高带来的是一系列复杂的病理生理改变,同时也是CHF时心脏功能不足的一个代偿措施,并不能靠单纯降低其在血浆中的浓度达到改善CHF的目的,因此这方面的机制和药物还需进一步探索研究。

另外值得一提的是β受体阻滞剂,长期人们一直认为它能改善CHF患者预后是源于其在神经体液调节中的作用,但近年来,随着对它认识的深入,发现这种正面效应也可能与其干预心肌能量代谢有关。β受体阻滞剂可以降低游离脂肪酸在血中的浓度,但不同β受体阻滞剂的干预能力不尽相同,目前清楚的是,卡维地洛与美托洛尔的比较中,卡维地洛能更有效的降低血中游离脂肪酸的水平,并较美托洛尔更显著改善患者的心功能。

3.1.2抑制脂肪酸的β氧化

通过抑制脂肪酸β氧化,可以促进葡萄糖氧化。临床目前应用较多的是曲美他嗪,对它的临床研究主要集中于缺血性CHF方面,多个研究指出曲美他嗪能显著提高缺血性CHF患者的左室射血分数(LVEF)及心功能。而一项研究表明,在特发性扩张型心肌病导致的CHF中,曲美他嗪也能改善患者的LVEF。使用同类药物雷诺嗪也能获得类似的效果。但这类药物在治疗非缺血性CHF的效果尚有待进一步证实。

3.1.3促进游离脂肪酸转运

左卡尼汀能促进心肌细胞胞浆中的游离脂肪酸转运入线粒体,从而令葡萄糖无氧酵解恢复到正常时的脂肪酸代谢。左卡尼汀同时被证实具有抗缺血,提高心功能分级,甚至可能具有逆转心肌重构的作用。

3.1.4直接促进葡萄糖代谢

通过增加葡萄糖氧化在同等耗氧量下产生较脂类更多的ATP,从而改善CHF心肌细胞的缺氧状态是代谢治疗的另一种思路。二氯乙酸能抑制丙酮酸脱氢酶激酶,提高丙酮酸的活性和促进葡萄糖氧化,提高心脏能量的产量。但该药仍未正式在临床中使用,仍需要大量的临床证据证实其有效性及安全性。而对于存在胰岛素抵抗的CHF患者,使用胰岛素增敏剂可降低患者对胰岛素的抵抗从而使心肌组织更有效地利用葡萄糖供能。

3.1.5其他

代谢疗法除了干预游离脂肪酸氧化和葡萄糖氧化外,尚还有增强呼吸链功能(辅酶Q10)、补充磷酸肌酸等,但从目前的证据来看,其效果有限。

4.展望

    CHF具有一系列复杂的病理生理变化,多年的研究中,人们提出多种假说,也探索出多种相应的治疗方法,尽管已经显著改善患者的预后,但仍未能完全阻止CHF的进程,因此,人们都对代谢疗法这一新思路抱有期望。虽然2013ACCF/AHA的心衰治疗指南仍未将代谢疗法明确纳入,但代谢疗法在过往几年的临床应用已显示出其效果,我们相信随着对其机制研究和认识的不断深入,代谢疗法很有可能成为一种治疗CHF有效的新策略。

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作者简介
唐安丽
单位:中山大学附属第一医院
简介:  唐安丽,中山大学附属第一医院心内一科副主任,主任医师,硕士生导师,心电生理射频负责人。卫生部医政
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