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介入治疗预防心源性脑卒中的研究进展
作者:秦永文[1] 白元[1] 
单位:第二军医大学附属长海医院[1]  
文章号:W097587  
2014-2-27 10:09:47    
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根据2008年我国第三次死因抽样调查,脑卒中(stroke)已经成为中国国民第一位的死亡原因[1]。卒中一般是指各种诱因引起的颅内动脉狭窄,闭塞或破裂,而造成急性脑血液循环障碍,导致一过性或永久性脑功能障碍的症状和体征,它分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中两种。根据流行病学的调查结果,缺血性卒中占大多数,约75%到80%,其中心源性卒中大约占14-30%。从病理机制来看,心源性脑卒中与心房颤动、卵圆孔未闭、急性心肌梗死心内血栓、感染性心内膜炎及人工心脏瓣膜等疾病相关,不同的疾病基础,发生栓塞的机制不尽相同[2,3]。近年来,应用心血管介入治疗技术和相关器械在预防心源性卒中方面取得了较大的进步,主要体现在卵圆孔未闭的介入封堵治疗和房颤患者的左心耳封堵治疗。本文通过复习相关文献,介绍这两方面的进展。

根据2008年我国第三次死因抽样调查,脑卒中(stroke)已经成为中国国民第一位的死亡原因[1]。卒中一般是指各种诱因引起的颅内动脉狭窄,闭塞或破裂,而造成急性脑血液循环障碍,导致一过性或永久性脑功能障碍的症状和体征,它分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中两种。根据流行病学的调查结果,缺血性卒中占大多数,约75%到80%,其中心源性卒中大约占14-30%。从病理机制来看,心源性脑卒中与心房颤动、卵圆孔未闭、急性心肌梗死心内血栓、感染性心内膜炎及人工心脏瓣膜等疾病相关,不同的疾病基础,发生栓塞的机制不尽相同[2,3]。近年来,应用心血管介入治疗技术和相关器械在预防心源性卒中方面取得了较大的进步,主要体现在卵圆孔未闭的介入封堵治疗和房颤患者的左心耳封堵治疗。本文通过复习相关文献,介绍这两方面的进展。

1.卵圆孔未闭的介入治疗

1.1卵圆孔未闭与不明原因卒中

卵圆孔是胎儿时期血液循环的重要生理性通道,婴儿出生后,左心房压力升高,使左侧的原发隔部分紧贴在右侧的继发隔上,发生功能性闭合,一般在出生后2年可达到解剖闭合,但一部分人群始终不能闭合,称为卵圆孔未闭(Patent foramen ovale,PFO)。1564年意大利外科医生Leonardo Botallo首先发现PFO。根据尸检资料和超声检查的结果,PFO的人群发病率大概在25%左右[4]。Hagen等通过尸检证实,PFO的直径范围在1-19mm之间(平均4.9mm),而且年龄越大,平均直径越大,小于10岁的人群平均直径为3.4mm,大于90岁的人群平均直径为5.8mm[5]。1877年Dutch pathologist, Julius  Cohneim, 描述了由pfo引起脑血栓的病例。近年来,认为偏头痛也与PFO有关。对于PFO人群而言,绝大多数时间内,由于左房压力超过右房压力,故卵圆孔瓣轻压在第二房间隔上,封闭单向通道,只有当右房压力超过左方,卵圆孔瓣在压力差驱动下向左房一侧摆动,右向左的单向通道开通,形成一个月牙形的裂隙,导致暂时的少量右向左分流。如大笑、咳嗽、打喷嚏、深呼吸、Valsalva动作等都可以增加静脉回流进而使右房压力升高超过左房,造成卵圆孔短暂开放。处于开放状态的卵圆孔,同时静脉系统存在游走性血栓时,从静脉系统的各种栓子通过PFO进入左心系统,导致脑及其他部位的栓塞,也称反常栓塞。此外,由于卵圆孔本身解剖关系,也可在pfo处形成原位血栓,脱落后导致栓塞。有病例报道显示贯穿PFO,两端在右和左心系统的粗大的长血栓。大量的研究证实,超过5mm的PFO、静息状态也开放的PFO、局部有房间隔瘤以及欧氏瓣(Eustachian valve)的这几类PFO患者更容易发生反常栓塞[6]。国外研究显示,不明原因卒中(cryptogenic stroke,CS)患者中PFO的检出率高达60%[7]。Handke M等的研究显示,无论是年轻人群还是老年患者,PFO在不明原因卒中中的检出率均远高于其他卒中患者(年轻患者43.9% vs. 14.3%,老年患者28.3% vs. 11.9%)[8]。这些间接证据提示至少有一部分CS的发病机制是因为一直存在的PFO,以致右心系统的血栓经PFO进入左心系统导致血栓栓塞。

1.2卵圆孔未闭的介入治疗

目前的研究结果显示药物治疗和介入封堵治疗均能有效预防卒中或减少复发,现行指南仍推荐阿司匹林作为PFO合并CS患者预防卒中复发的首选[9],但与之对应的是,介入封堵治疗作为一种更为积极的预防策略在很多医疗中心已经成为PFO合并CS患者预防卒中复发的一线选择。针对PFO设计的封堵装置有十余种,主要结构为类似房间隔缺损封堵器的双盘状结构,其次为缝合装置和射频凝合装置。国内研制的PFO封堵装置的结构为双盘状结构,有多种装置进行了动物实验,有部分已经临床应用。 国外用于PFO介入封堵治疗的器械主要包括CardioSEAL occluder、STARFlex occluder、Gore Helex Occluder、Amplatzer PFO/ASD occluder。介入封堵治疗相关并发症的发生率也已经控制在可以接受的范围[10],其并发症包括血管损伤、心脏穿孔、空气栓塞、早期和晚期封堵器血栓、栓塞、房性心律失常等,这些并发症本身也可能是卒中复发的危险因素。且不同封堵装置的并发症发生率存在很大差异,由于封堵装置本身的缺陷可能会掩盖封堵治疗策略带来的益处,因此封堵装置的选择也影响疗效。一项随机对照试验比较了这3种装置的疗效,结果发现相比其它2种,CardioSEAL 封堵器和 STARFlex 封堵器的血栓发生率高,其30天封堵器血栓发生率高达3.6%,其它2种均无血栓发生;围手术期房颤发生率也高,分别为5%和1.1%。新型的PFO封堵装置FIGULLA septal occluder (FSO)在一项临床试验中证明其安全有效性与Amplatzer PFO/ASD 封堵器相当[11]。(图1)

图1 PFO封堵器(从左向右依次为Amplatzer PFO,FIGULLA和STARFlex)

1.3卵圆孔未闭封堵治疗的临床试验与解读

针对PFO与反常栓塞的相关性研究,国外近期已有三大随机对照研究的结果公布在新英格兰医学杂志上。CLOSURE 1研究是第一个评价药物治疗与介入治疗PFO预防缺血性卒中或TIA的前瞻性、随机对照研究,该研究共入选909例患者,年龄为18到60岁,比较了采用用介入治疗封堵卵圆孔与单用药物治疗的效果。结果显示,介入治疗组(447 例患者)的主要终点累计发生率(Kaplan-Meier估计值)为5.5%,药物治疗组(462例患者)的为6.8%(校正的风险比0.78,95%可信区间0.45~1.35,P=0.37)。卒中的发生率分别为2.9%和3.1%(P=0.79)。因此,CLOSURE 1的研究结果并没能证明介入治疗PFO比单用药物治疗提供更大的益处[12]。但试验结果公布后,专家对其结果的解读中指出,该研究用的STARFlex封堵器本身具有一定缺陷,即有致血栓性。但是近期公布的两项随即的临床试验同样是阴性结果。与CLOSURE 1不同的是应用(Amplatzer PFO Occluder, St Jude Medical)封堵器。RESPECT入选980例患者,年龄18-60岁,随机分为内科治疗和应用Amplatzer PFO 封堵器封堵PFO。一级终点是反复缺血性卒中或早期死亡的发生率。 499例行封堵治疗组中,事件发生率(9/499),481例药物治疗组中,事件发生率为  16/481),介入治疗组的事件发生率低于药物治疗组,但未达到统计学显著差异。

与RESPECT试验同期发表在《新英格医学杂志》的多中心、前瞻性、随机化对照研究PC研究也比较了PFO患者使用Amplatzer 封堵器与药物抗栓治疗的临床效果。入选414例PFO合并缺血性卒中,TIA,外周血栓栓塞事件患者,随机分介入治疗组204例和药物治疗组210例。一级终点是死亡,非致命性卒中,或外周栓塞。结果介入治疗组1例发生非致命性卒中,药物治疗组5例发生非致命性卒中,两组间未达到统计学显著差异。 PC试验结果初步显示,不明原因中风合并PFO者,中风事件的复发率很低,PFO封堵术与药物治疗相比,其事件发生率似乎较更。应用Amplatzer 封堵器行PFO封堵术是非常安全的,房间隔瘤与PFO共存者(高危亚组),接受PFO 封堵后中风复发率显著降低[14]。多项荟萃分析证实封堵治疗PFO减少卒中复发的作用至少不低于药物治疗[15,16]。第四个仍在进行中的临床试验是REDUCE试验,该试验中使用的封堵器为GORE helex封堵器,该封堵器为镍钛合金制成的螺旋式双盘,覆盖有PTFE膜,共预计入选664名患者,将在2015年1月完成试验。

 近期随机临床研究显示应用封堵器封堵PFO预防卒中的疗效未达到预期的结果,从趋势上看,介入治疗组事件的发生率要低于药物治疗组。两组未出现显著差异的原因进可能与入组患者的例数少,入选患者不是卒中高危患者,在观察期间卒中发生率低,加之随访时间短,故未能达到统计学上显著差异,如能增加观察例数,延长观察时间,有可能出现显著差异的结果。另外,封堵器结构和性能的也是影响结果的重要因素,镍钛合金丝编织的封堵装置植入体内后表面形成血栓的发生率低,而在closure I研究中应用的不是镍钛合金丝编织的封堵装置,封堵器本身有致血栓的倾向,也可能影响结果。

2.经皮左心耳封堵术

2.1左心耳的解剖与卒中

左心耳是胚胎时期原始左心房发育的残余物,从左心房向右前下延伸,形状各异,但基本均为一狭长的、带尖部腔室,它与发育成熟的左心房不同的是,左心耳内有丰富的梳状肌及肌小梁,小梁间有缝隙。左心耳和左房腔之间有一直径10~40 mm的颈部,因此房颤时,左心耳自身的形态特点及其内的肌小梁凹凸不平,易使血流产生漩涡和流速减慢,成为促使血栓形成的条件,同时,左心耳失去有效的规律收缩,心耳壁的内向运动减弱了左心耳排空,导致血液在左心耳淤积,进一步促进血栓形成。食道超声检查提示,接近95%房颤患者的心腔内血栓均来自左心耳。此外,近期的众多研究显示,左心耳形态与血栓形成关系密切。Di Biase L等对932例房颤患者进行了CT或MR检查后将左心耳分为四种形态:仙人掌、鸡翅膀、风向标、菜花状,研究结果显示,鸡翅膀形状的左心耳发生卒中的几率最低[17]。由此可见,干预左心耳预防卒中具有重要的理论依据和临床意义。

2.2经皮左心耳封堵装置

介入方法用于左心耳封堵最早始于本世纪初,目前应用于临床的经皮左心耳封堵装置主要有PLAATO、WATCHMAN和AMPLATZER Cardiac Plug (ACP) 三种。PLAATO系统由镍钛记忆合金制成圆球形封堵器和输送系统组成,封堵器表面覆盖聚四氟乙烯膜,骨架周围肩部有数个锚状倒钩结构,有助于封堵器固定于左心耳开口处,输送系统包括房间隔穿刺器械和一个可指向左心耳的输送鞘管。Watchman封堵器也是由镍钛合金制成的一种滤器式封堵器,远端为开放无底的杯状装置,杯口朝向左心耳内,封堵器的近端置于左心耳开口,封堵器表面覆盖一层聚酯膜。植入体内一段时间后,内皮细胞可在聚酯膜上覆盖,从而形成内皮层将左心耳与左房体部的血流隔离,该封堵器的周边也设有倒刺,最近watchman封堵器已经研发了其第五代产品,与第四代相比,新产品回收更加方便,且超弹性能更好,整个装置的长度有所缩短,共有大小不同4种规格,目前还未在临床使用。Amplatzer Cardiac Plug封堵器与Amplatzer房间隔封堵装置类似,类似双盘状结构,由两部分组成,即圆柱和圆盘两部分,两部分由细腰连接,圆盘部分。圆盘固定于左心耳的开口处,圆柱周围有倒钩装置,起到防止封堵器移位,圆盘覆盖在左心耳口部的左心房内。新近出现的ACP2封堵器(也称为Amulet)与第一代ACP相比,可完全回收且重新调整植入位置,它预装在输送鞘管内且带有输送导丝,远端的圆柱部分延长2-3mm,近端的盘状直径也增加1-2mm,中间的腰部长度延长至5.5-8mm,倒钩更为坚固,特别是与输送装置相接的螺丝也被反扣入盘面内,不再突起在表面(图2)[18]

 

图2 ACP1和ACP2比较(左ACP1;右ACP2)

国内先健科技设计的Lambre封堵器其设计理念与ACP相似,但形状类似雨伞,可以回收,目前也在临床上进行了试用。国内的姚焰于2013年报道,他们采用Lambre封堵器对三例高龄且CHADS2 评分为2-4的房颤患者进行了经皮左心耳封堵术,且均获得成功(图3)[19]

 

图3 Lambre封堵器

除了上述封堵器械外,LARIAT系统是采用经皮结扎方法来闭合左心耳,包括心内磁头导丝和心外磁头导丝磁性相反的两部分(图4)。该系统需采用心内和心外途径联合进行,手术时,先将心内磁头导丝穿刺房间隔至左心耳,然后沿导丝将闭合球囊导管送到左心耳顶部,而心外磁头导丝则经胸穿刺送到左心耳的心外膜面,两个导线在磁力的作用下实现隔壁对吻形成心内外导丝连接,在   X线与超声的引导下,最后通过滑推进行线圈结扎。

 

图4 LARIAT系统

2.3经皮左心耳封堵的临床试验解读

不同的左心耳封堵器械问世后均进行了规模不同的多中心临床试验,以期为治疗指南的制定提供证据。2005年Ostermayer SH在JACC上发表了PLAATO研究的初步结果,这是有关PLAATO封堵器第一个多中心的研究,共有111例患者接受了经皮左心耳封堵治疗,其中108例手术成功,平均随访10个月发现,卒中的发生率为 2.2%,研究结果认为,使用PLAATO封堵系统行经皮左心耳封堵术后,患者卒中的年复发风险可降低2/3[20]。而PLAATO研究的5年随访结果显示,随访期间卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)发生率为3.8%/年,低于CHADS2评分预测的年发生率6.6%/年 [21]。2010年公布的欧洲PLAATO研究表明,162例入选患者手术成功,随访期间卒中发生率为2.3%/年,低于CHADS2评分预测的发生率6.6%/年,但2例患者术后24小时死亡,6例患者发生心脏压塞(其中2例需行外科手术治疗)[22]。虽然一系列临床试验证实了PLAATO系统预防房颤栓塞的可行性和有效性,然而,出于安全性考虑,器械制造商仍停止了该封堵装置的生产。

PLAATO研究中入选的患者大部分是不能服用华法林的卒中高危患者,而由Mayo临床医学中心牵头的多中心PROTECT-AF研究则比较了使用WATCHMAN封堵器行左心耳封堵和华法林抗凝治疗在非瓣膜性房颤患者中的有效性和安全性,随访18个月的结果显示,主要安全终点事件发生率在WATCHMAN组为 7.1/100,在华法林组是4.4/100,有统计学差异。其中缺血性脑卒中发生率 WATCHMAN组与华法林组相当,出血性卒中的发生率WATCHMAN组明显降低。由于临床上大部分的房颤患者并无华法林应用禁忌,且卒中风险为中低危,所以PROTECT-AF研究正好证实了真实世界中经皮左心耳封堵的有效性和安全性,具有里程碑式的意义[23]。PROTECT-AF研究之后CAP注册研究表明,手术操作和器械相关的术后7 d 内不良事件发生率由之前的7.7%下降至3.7%;严重心包积液发生率由5% 下降至2.2%;手术操作相关的卒中事件由0.9% 下降至0,说明随着术者手术经验的积累,植入WATCHMEN封堵器的安全性可得到明显提高[24]。2013年美国心脏病学会年会取消公布的PREVAIL试验,也是有关WATCHMEN封堵器核华法林比较的临床试验,虽然其研究例数较少,难以确认疗效,但初步的结果表明封堵器的置入成功率为95.1%,较先前的PROTECT-AF试验的置入成功率91%明显提高。2013年公布的PROTECT AF研究随访2年多的结果也证实经皮左心耳封堵不劣于传统药物抗凝治疗,且接受器械治疗的患者,其生活质量的改善更明显 [25,26]

有关AMPLATZER Cardiac Plug(ACP)封堵器植入的临床研究多为单中心的报道, 2013年加拿大专家Urena等报道了来自7个医学中心的无法采用口服抗凝药的52名非瓣膜性房颤患者使用ACP封堵左心耳的随访结果,入选患者的CHADS2平均评分为3分,研究结果显示,在随访20个月以后,死亡率为5.8%,无一例出现全身栓塞及器械相关血栓,因而认为ACP封堵器安全可行,相关的血栓及出血事件均较低[27]。Bartus K 对89例患者采用LARIAT系统进行左心耳闭合手术,成功率高达96%,但后续有小样本的病例报告显示LARIAT系统也会出现残余漏、血栓、左心房撕裂等严重的并发症[28]

从发病率角度看,房颤占心源性卒中的大多数,但对于年轻人的卒中而言,PFO便是“罪魁祸首”,因此,卒中也不再是老年人的“专利”。治疗心脏疾病对于降低卒中的发病率至关重要。介入治疗技术和器械的进步给心源性卒中的预防提供了新的措施,同冠脉支架植入、射频消融技术等相似,PFO介入治疗和左心耳封堵技术目前仍处于起步或有争议的阶段,但随着临床医学的进步和循征医学证据的积累,这些新的治疗手段将逐步完善。如正在进行的临床试验Rationale and design of the Left Atrial Appendage Occlusion Study (LAAOS) III即将为左心耳封堵治疗带了新的证据。新型PFO封堵器研制和应用也将进一步证实其预防心原性脑卒中的优势。因此对年轻人的脑卒中的治疗要考虑 “心脑同治”。

参考文献

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秦永文
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简介:  秦永文,教授、主任医师、博士生导师,长海医院心血管内科原主任。中华医学会心血管病学会原委员,中华
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