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非ST段抬高型急性冠脉综合征治疗进展
作者:于波[1] 
单位:哈尔滨医科大学附属第二医院[1]  
文章号:W097666  
2014/3/3 11:50:06    
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《中国心血管病报告 2012》指出,全国心血管病患者2.9亿,估计我国每年死于心血管病(包括心脏病和脑血管病)约 350 万人,占总死亡原因的41%,居各种疾病之首。我国每天心血管病死亡 9590人,估计每小时心血管病死亡400 人,每 10 秒钟心血管病死亡 1 人。其中ACS患者占50%。

    《中国心血管病报告 2012》指出,全国心血管病患者2.9亿,估计我国每年死于心血管病(包括心脏病和脑血管病)约 350 万人,占总死亡原因的41%,居各种疾病之首。我国每天心血管病死亡 9590人,估计每小时心血管病死亡400 人,每 10 秒钟心血管病死亡 1 人。其中ACS患者占50%。365医学网 转载请注明
    非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)包括不稳定心绞痛(UA)及非ST抬高型心肌梗死(NSTEMI)。主要是由不稳定性动脉粥样硬化斑块引起的梗塞相关动脉的不完全闭塞性血栓,是以血小板为主的“白血栓”形成,仅含有少量纤维蛋白成分,因此不适宜标准溶栓治疗。应采用抗血小板和抗凝联合治疗,前者可防止血小板进一步聚集,后者可防止凝集的血小板激活凝血瀑布,进而形成红色血栓。研究指出,与NSTE-ACS患者相比,由于急性抬高型心肌梗死(STEMI)患者早期死亡率明显增高所以导致其长期生存更差。而6个月到4年之间NSTE-ACS患者的死亡率略高。

1  风险预测及分层 365医学网 转载请注明
1.1 生化指标365医学网 转载请注明
    BIC-8 试验:肌钙蛋白、和肽素测试阴性可排除ACS365医学网 转载请注明
    如何对急诊的疑似ACS患者快速鉴别诊断是一项挑战。BIC-8(Biomarkers in Cardiology 8)研究纳入902例低中度ACS风险患者急诊生物标志分层策略。肌钙蛋白初筛阴性后,451例患者被随机分为实验组进行肽素检测。其他451例患者被随机分为标准对照组,包括连续的肌钙蛋白检测。如果肽素试验阳性(定义为>10 pmol/L),则患者采用标准ACS治疗。如果肽素检测显示<10pmol/L,则患者不住院进行流动护理,并在72小时内到门诊就诊。试验组及标准对照组30天主要心血管不良事件( MACE )率分别为5.46%和5.5%,差异无统计学意义。实验组患者急诊出院率为66%,与之相比标准组为12%。BIC-8研究表明,对于可疑急性冠脉综合征患者,肌钙蛋白以及和肽素试验阴性,临床医生今后或许可以不必行后续检查即可直接排除ACS可能。365医学网 转载请注明
1.2 危险分层365医学网 转载请注明
    mini-GRACE评分,比GRACE评分更加优越365医学网 转载请注明
    GRACE评分在目前评分中已经得到公认,而最近,一项mini-GRACE风险评分(MG)的提出,在GRACE评分方法的基础上剔除肌酐浓度以及Killip心功能分级。修正版的mini-GRACE (AMG)包括了住院期间袢利尿剂的应用替代了Killip心功能分级和肌酐浓度。两种评分标准都被很好地应用在心肌缺血国家审计项目(Myocardial Ischaemia National Audit Project,MINAP)中,而相对而言,AMG要好于MG风险评分[1]365医学网 转载请注明
2  心血管影像学 365医学网 转载请注明
    钙化结节和斑块侵蚀的研究-揭示ACS形成的机制365医学网 转载请注明
    自从1990年出现以来,光学相干断层成像(optical coherence tomography, OCT)在临床研究中发展迅速,由于其无与伦比的分辨力,OCT在判断冠状动脉斑块形态及性质:区分钙化、纤维及脂质斑块。识别纤维帽以及脂质核心,识别易损斑块,判断血栓病变、内膜撕裂等冠状动脉造影不能发现的情况有着其他血管内影像无法达到的优势;另外,在支架植入后精确测量支架与管壁之间的距离,判断支架置入后急性期支架的贴壁程度(图5、6),以明确支架对血管壁的作用机制、支架内血栓形成,评价支架置入后,中期和长期的效果方面更是独具优势。365医学网 转载请注明
    尽管斑块破裂被认为是导致ACS的罪魁祸首,之前的病理研究显示钙化结节(calcified nodules)和以及斑块侵蚀(plaque erosion)是ACS的另外诱因,并且20%突发心脏事件和25-40%急性冠脉血栓与以上两种病理改变有关。最近一些OCT研究试图依据组织学给出的定义来研究钙化结节以及斑块侵蚀,但是OCT的轴向分辨力只有<10 μm,故很难对二者的观察达到组织学定义标准。所以OCT将引起ACS的犯罪病变分为1 斑块破裂,2 钙化结节 3 斑块侵蚀 4 其他可能原因。如图1。一项OCT研究[2]共分析126处犯罪病变,最后发现其中斑块破裂占44%,钙化结节占8%,斑块侵蚀占23%。并且斑块侵蚀的发生较多的出现于NSTE-ACS患者中。由于引起ACS的机制不同导致临床处理策略的不同,目前对于NESE-ACS患者的进入时间问题的探讨或许能从其症状发生机制入手,对于OCT显示患者钙化结节以及斑块侵蚀的患者是否应该尽早给以抗栓治疗而不是支架的植入。365医学网 转载请注明

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图1:犯罪病变的OCT分型

3  治疗 365医学网 转载请注明
    META分析:12 h内、12-24 h、24-48 h 三个时间段内介入治疗的效果无显著性差异365医学网 转载请注明
3.1 介入治疗365医学网 转载请注明
    一项meta 分析指出,非ST 段抬高型ACS 患者早期介入治疗较选择性介入治疗明显降低死亡、心肌梗死发生率,高危患者的疗效更佳。同样,GRACE积分> 140 的非ST 段抬高型ACS 患者,早期介入治疗使主要心肌缺血终点发生率明显减低(从21.0% 降至13.3%),而GRACE 积分< 140 者, 早期介入与延迟介入的主要终点发生率相似。365医学网 转载请注明
    目前,最佳时间对NSTE-ACS患者预后的作用研究尚少。ACUITY 试验结果表明,从症状发生至介入治疗之间时间>24小时是30 天 和1 年死亡率的预测因素, 特别是高危患者。ABOARD 试验对353 例NSTE-ACS 患者,随机分为<70 min和平均21 h冠脉造影和血运重建组。即刻冠脉造影和血运重建组主要终点(高峰cTnI)降低,但次终点无显著差异。对Optima 和Aboard 研究的meta分析发现,对高危非ST 段抬高型ACS 患者,过早(<3 h)进行介入治疗反而有害;而12 h 内、12-24 h、24-48 h 三个时间段内介入治疗的效果无显著性差异,但均优于48h以上进行介入治疗。3.2 抗栓治疗 365医学网 转载请注明
    目前为止,阿司匹林仍是各种抗血小板方法的基石,阿司匹林配合P2Y12受体阻滞剂的双重抗血小板治疗中,阿司匹林与氯吡格雷合用显然是更有效和是最常用药物。而在三重抗血小板治疗中加入西洛他唑,虽然研究表明会有获益,但实际临床中却很少被采用。而其中一个原因可能是受到更新一代 P2Y12 受体阻滞剂如普拉格雷,替卡格雷和坎格瑞洛的出现的影响。然而,新药物在增强抗栓作用的同时也带来了患者出血的风险。365医学网 转载请注明
    ACCOAST 试验:NSTE-ACS患者早期使用普拉格雷增加出血风险,没有获益365医学网 转载请注明
    ACCOAST研究入选了4033例NSTEMI-ACS伴肌钙蛋白水平升高的患者,并将患者分为确诊时服用普拉格雷(冠脉造影前30 mg、PCI前再服30mg)和冠状动脉造影后PCI前服用(60毫克)两组。结果显示预处理策略并未降低7天内的心血管源性死亡、心肌梗死、卒中、紧急血运重建或糖蛋白IIb / IIIa受体拮抗剂的抢救治疗,反而增加了出血的风险。因此ESC指南推荐普拉格雷只适用于计划性PCI,这一点未作变动。这一点是否也适用于氯吡格雷和替格瑞洛还有待探讨。365医学网 转载请注明
    TRITON-TIMI 38试验:普拉格雷在降低MACE同时严重增加了出血事件的发生。365医学网 转载请注明
    TRITON-TIMI 38试验是一项阿司匹林+普拉格雷与阿司匹林+氯吡格雷之间的比较,入选患者为13608名高风险并接受PCI的患者,术后15个月进行随访,MACE在普拉格雷组显著降低(9.9% vs 12.1%; HR 0.81, 95% CI 0.73 to 0.90)。在TRILOGY ACS试验中,比较非ST抬高心梗但未进行手术的患者服用普拉格雷与氯吡格雷后MACE的发生率间的差别,结果无统计学差异(13.9% vs 16.0%; HR 0.91, 95% CI 0.79 to 1.05)。TRITON-TIMI 38 研究结果显示,对于接受血管成形术的ACS 患者来说,与氯吡格雷对照组相比,应用普拉格雷治疗减少了包括心血管死亡、心肌梗死和卒中的主要复合终点事件及支架置入后血栓形成,但同时增加了严重出血事件(P=0.03),其中包括致死性出血。365医学网 转载请注明
    PLATO试验;替卡格雷与氯吡格雷的治疗效果类似,无显著差异。365医学网 转载请注明
    与氯吡格雷与普拉格雷相比,替格瑞洛可逆地结合到不同于ADP结合点的P2Y12受体上。受体在分子离开后依然具有功能。ADP仍然能结合到它原来的结合点上,受体受抑制的程度和ADP诱导的信号传递抑制取决于替格瑞洛的浓度。而氯吡格雷活性代谢物不可逆地结合到P2Y12受体上,导致受体对血小板生命的无功能化。因此,理论上替格瑞洛较氯毗格雷的优势。PLATO(Platelet Inhibition and Patient Outcomes)试验共纳入18624例ST段抬高和非ST段抬高ACS患者,比较了替格瑞洛(180mg负荷剂量,继以90mg每天2次维持1年)和氯吡格雷(300-600mg负荷剂量,继以75mg/d维持1年)在预防心血管事件发生方面的疗效。 研究结果表明,与氯吡格雷相比,替格瑞洛治疗12个月后主要终点事件发生率显著降低(9.8% vs.11.7%,P<0.001)。但替格瑞洛可能导致非CABG相关的大出血增加(4.5% vs. 3.8%,P=0.03)。但是,研究设计初始负荷剂量的使用是否会影响最终结果?并且PLATO研究总体及校正后死亡率远高于同时期TRITON-TIMI38研究(氯吡格雷组3.8%);甚至高于8年前的CURE研究 (氯吡格雷+ASA组,全因死亡率 5.9% vs.5.7%)仍是此试验受质疑之处。 365医学网 转载请注明
    CHAMPION-PHOENIX研究:没有显示坎格雷拉较氯吡格雷或标准治疗具有优效性或者非劣效性。365医学网 转载请注明
    坎格瑞洛是一种静脉内给药的血小板P2Y12抑制剂,与口服P2Y12抑制剂氯吡格雷相比具有起效迅速、半衰期短的特点。在停止静脉输注后,坎格瑞洛的临床效应可维持约1小时,而口服抗血小板药物在停药后临床效应会持续1天。CHAMPION-PHOENIX研究是一项PCI治疗稳定型心绞痛和急性冠脉综合征(包括ST段抬高型心肌梗死-STEMI)患者使用坎格瑞洛的临床研究,共纳入11000例患者。结果显示,试验性抗血小板药坎格瑞洛(cangrelor)在经皮冠状动脉介入(PCI)期间的疗效优于氯吡格雷,前者可使死亡、心肌梗死(MI)、缺血事件和支架内血栓形成的发生率显著降低22%,并且不增加出血风险。此外,坎格瑞洛在治疗上也具有灵活性,能降低各种PCI围手术期并发症风险,Bhatt等人称,CHAMPION-PHOENIX研究是于CHAMPION PCI和CHAMPION PLATFORM这些早期3期试验之后开展的,然而,后两项试验的研究者并未发现与氯吡格雷相比,坎格瑞洛在主要有效性终点方面的获益,只是显示对一些重要的次要终点有所改善,如支架内血栓形成,且未增加出血风险。但最近一项回顾性研究认为CHAMPION研究没有显示坎格雷拉较氯吡格雷或标准治疗具有优效性或者非劣效性。Marciniak认为,在三个试验中氯吡格雷的应用被不恰当地延迟了。而氯吡格雷应用延迟越多,坎格雷拉的疗效优势就显得越大。此外,氯吡格雷从未尽早持续使用,因此,我们甚至不能断定坎格瑞洛的非劣效性。并且延迟使用氯吡格雷的做法可能有违伦理原则。3.3  抗凝治疗 365医学网 转载请注明
    TAO 试验:奥米沙班在NSTE-ACS中的结果令人失望365医学网 转载请注明
    目前,行介入手术治疗的NSTE-ACS患者的最佳口服抗凝药物尚不明了。因此研究人员开展了TAO研究,旨在比较对于行介入治疗的NSTE-ACS患者,单用奥米沙班与普通肝素联用糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂(依替巴肽)的疗效与安全性。试验工纳入13229名患者,受试者被随机分配成两组,一组接受奥米沙班治疗,一组接受普通肝素联用埃替非巴肽治疗。奥米沙班的使用剂量为:静脉推注 0.080mg/kg,随后按照0.140mg/h的速度进行滴注。研究的主要治疗终点为治疗7天后全因死亡率及新发心肌梗死的综合评价。主要安全终点为7天后心肌梗死血栓形成以及小出血。研究结果表明,奥米沙班与普通肝素联用埃替非巴肽治疗相比,不能降低缺血性事件发生风险且可增加出血风险。研究结果不支持对早期行PCI手术的NSTE-ACS患者使用奥米沙班。365医学网 转载请注明
    匈牙利学者发表的一项新的荟萃分析显示,新型口服抗凝药物对已接受抗血小板药物的急性冠脉综合征(ACS)患者没有临床净获益。新型抗凝药物包括Xa因子抑制剂立伐沙班和阿哌沙班以及直接凝血酶抑制剂达比加群,它们作为房颤患者的华法林替代药物具有良好的疗效,可以用于深静脉血栓(VTE),但应用于ACS患者却困难重重,因为抗凝血剂基础上加抗凝新药使得出血风险非常高。365医学网 转载请注明
    PARIS 试验:不同情况下中断双重抗血小板治疗的风险365医学网 转载请注明
    另一项临床挑战来自PCI术后双联抗血小板治疗(DAPT)。患者不配合或因出血被迫停止双联抗血小板治疗(DAPT--通常是阿司匹林加氯吡格雷),会显著增加PCI支架植入术后心脏不良事件(MACE)风险。PARIS注册研究对停用DAPT的风险进行了系统分析,PARIS研究共纳入5018例患者(ACS约占40%)。研究表明,74%事件发生在DAPT治疗期间,而非停药后。因手术中断或因发生出血停止抗血小板治疗后,事件风险的增加主要发生在第7天(增加7倍)或8-30天(增加2倍)之间。相比之下,在医生的建议下有计划地中断及继续DAPT治疗,事件发生风险降低37%。PARIS研究提示我们,DAPT后心脏事件的发生取决于导致停药的临床情况和原因。虽然PARIS研究显示持续DAPT与医生建议停用DAPT相比未能额外降低血栓风险,但是这可能与第二代DES时代血栓事件发生率较低有关。365医学网 转载请注明
    WOEST研究:试验结果显示双联抗血小板优于三联365医学网 转载请注明
    WOEST研究结果,已应用口服抗凝药者在接受经皮冠状动脉介入术(PCI)时,与三联抗栓治疗(口服抗凝药+氯吡格雷+阿司匹林)相比,接受双联治疗(口服抗凝药+氯吡格雷)者1年总出血事件发生率显著降低[44.4%对19.4%,危险比(HR)为0.36,P<0.0001],且血栓事件未增加。当然,对于CHADS2评分≥2的患者植入金属裸支架1个月内,植入药物洗脱支架3〜6个月内,口服抗凝药+阿司匹林+氯吡格雷收益大于出血的风险[3]365医学网 转载请注明
    结语:365医学网 转载请注明
    2013年遗留的许多研究问题有待2014年的研究来解决。现行指南仍有许多缺陷,但我们正在不断完善。在治疗NSTE-ACS方面有新的希望;检验学以及影像学的进展为我们临床给予指导。目前已经清楚哪些患者可以早期PCI中获益,存在争议的似乎也在缓慢、有希望的前行;新型抗凝与抗栓药物的不断问世伴随着大规模的RCT使得患者药物应用更多选择也更加规范。循证的个体化诊断和治疗坚定了我们的希望。当然,这些进步会增加NSTE-ACS管理的复杂程度,也将需要越来越多的跨领域研究。

参考文献

1 Simms AD, Reynolds S, Pieper K, et al. Evaluation of the NICE mini-GRACE risk scores for acute myocardial infarction using the Myocardial Ischaemia National Audit Project (MINAP) 2003-2009: National Institute for Cardiovascular Outcomes Research (NICOR). Heart. 2013 Jan;99(1):35-40.

2 Jia H, Abtahian F, Aguirre AD, et al. In vivo diagnosis of plaque erosion and calcified nodule in patients with acute coronary syndrome by intravascular optical coherence tomography. J Am Coll Cardiol. 2013 Nov 5;62(19):1748-58.

3 Dewilde WJ, Oirbans T, Verheugt FW, et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet. 2013 Mar 30;381(9872):1107-15.

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作者简介
于波
单位:哈尔滨医科大学附属第二医院
简介:  二级教授、主任医师、博士生导师,美国心脏病学院院士。现任哈医大二院心血管病医院院长兼心内科主任;
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