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碎裂电位消融策略该退出了吗?——针对碎裂电位消融治疗心房颤动的争议
作者:张树龙[1] 
单位:大连大学附属中山医院[1]  
文章号:W097865  
2014/3/9 11:27:45    
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    最近的一项Meta分析提示,持续性房颤附加碎裂电位消融可进一步提高消融成功率。部分电生理中心也把CFAE消融作为附加消融术式用于临床治疗。CFAE可能是房颤发作和持续的因和果,针对与房颤发生和维持相关的CFAE进行消融能够达到治疗房颤的目的,而对与房颤发生和维持无关的CFAE进行消融不但不能治疗房颤,反而增加了无辜的损伤甚至引起严重的临床后果。如何鉴别CFAE是房颤的基质还是旁观者,目前尚无确切方法,这也是针对CFAE消融治疗房颤的争议所在。
    最近的一项Meta分析提示,持续性房颤附加碎裂电位消融可进一步提高消融成功率。部分电生理中心也把CFAE消融作为附加消融术式用于临床治疗。CFAE可能是房颤发作和持续的因和果,针对与房颤发生和维持相关的CFAE进行消融能够达到治疗房颤的目的,而对与房颤发生和维持无关的CFAE进行消融不但不能治疗房颤,反而增加了无辜的损伤甚至引起严重的临床后果。如何鉴别CFAE是房颤的基质还是旁观者,目前尚无确切方法,这也是针对CFAE消融治疗房颤的争议所在。具体表现在以下二个方面:

一、CFAE发生机制的争议

  过去认为CFAE的发生和维持的机制是心房内传导阻滞、缓慢传导,以及心房的主频峰区域,为多种子波的游走提供有利条件,从而导致房颤持续。CFAE区究竟是维持房颤的基质还是主频率边缘区的被动激动,目前仍有争论。CFAE与心肌病变是否相关也存在争议。CFAE与自主神经是否相关也是目前研究的热点。

  1.1碎裂电位与自主神经

  1.1.1 CFAE与心脏内源性神经网络

  CFAE发生与心脏自主神经网络激活有关。碎裂电位的发生与神经递质(乙酰胆碱,Ach)呈量效关系。Lin等在犬模型中向电极周围注射Ach。当Ach增加至10mM时,电极记录到间歇发作CFAE;Ach量增加至100mM时,记录到持续发作CFAE。碎裂电位不仅仅提示局部的电激动,而且反应了局部神经末梢的活化。在犬模型中还发现,向前右GP注射Ach后,左房肺静脉与心房连接处出现局灶激动促发房颤发作,邻近前右GP的电极均记录明显的持续的CFAE,而且CFAE由前右GP邻近部位向远端呈递减梯度。因此,局部应用Ach,激活心肌局部神经末梢,进而活化远端的GP;远端GP释放更多的神经递质至心脏内的神经末梢,其支配的心肌局部出现电激动紊乱,出现CFAE。不仅如此,神经网络的激活同时促进触发激动的发生,促发房颤,此时CFAE明显,围绕GP的周围由近至远呈递减梯度。进一步针对GP(前右和下右GP),CFAE转为有规律的电激动。因此CFAE反应心脏自主神经网络的过度激活,针对GP消融可以抑制或者逆传自主神经网络活化,减少或消除CFAE。

  快速傅立叶转换主频分析是研究CFAE的常用方法,常用指标有主频(DF)、规律指数(RI值)和CFAE%。电极导管记录的双极电位,对于规律电位、间歇性CFAE和持续性CFAE,其主频和CFAE%提高,而RI值降低。主频反应高频转子活动或者局部高频的多子波折返,属于表面上看似紊乱电激动的有规律成分。主频越高,电位越碎裂。LU等通过分析主频、CFAE%和RI研究心脏自主神经对CFAE的影响。在犬模型发现,不管对右或左心耳部注射Ach,还是向前右GP或者上左GP注射相同剂量Ach,均可诱发CFAE,主频和CFAE%由邻近GP部位至远端呈递减梯度,而RI值则由邻近GP部位至远端呈递增梯度,提示心耳部或者GP注射Ach均使GP邻近部位CFAE增加,电激动规律性降低。该变化梯度与心脏自主神经分布相一致,与以往心房不应期变化梯度相一致。左上肺静脉邻近上左GP,右上肺静脉邻近上右GP,分别对上左GP或前右GP注射Ach,两侧上肺静脉周围主频和CFAE%均较心房其它部位明显增加,RI指数均较其它部位降低。前右GP和上左GP消融后,主频和CFAE%均较消融前明显降低,RI均较消融前明显提高,心房各部位主频、CFAE%和RI均趋向一致,无明显差异,心房的基质异质性降低。

  Choi等在犬的房速/房颤模型中同时记录心脏自主神经活动和CFAE发生的关系。81%阵发性房速和60%阵发性房颤均可在Marshall韧带和上左GP部位记录到CFAE。有81次阵发性房速/房颤是由Marshall韧带和上左GP部位的CFAE触发。局部自主神经活动的记录显示,Marshall韧带和上左GP部位自主神经发生电活动时,局部心内电图即可记录发作的CFAE,即二者同时发生,随之促发房速/房颤发作。与基础状态相比,快速心房起搏电重构后,Marshall韧带部位的CFAE促发房速/房颤的发生率明显增加(91% vs 44%,P<0.001);上左GP部位的CFAE促发房速/房颤的发生率无明显差异(63% vs 60%,P=0.509)。提示CFAE发生与局部自主神经活化相关,尤其是Marshall韧带部位的自主神经激活。化学染色显示,Marshall韧带含有丰富神经结分布,包括肾上腺能和胆碱能神经结并存,二者同时激活。提示CFAE发生与内源自主神经的激活相关。

  CFAE发生是心脏内源性自主神经网络激活的结果。心耳部含有丰富神经末梢,向心耳部注射Ach,活化自主神经末梢,激活神经传入冲动至相应的GP,GP活化。GP释放大量的胆碱能和肾上腺素能神经递质,通过GP传出支释放至支配心房和肺静脉区域的神经末梢,诱发CFAE和房颤。CFAE主要位于GP邻近区域,主频和CFAE%由GP邻近部位至远端呈递减梯度。消融GP后,即使再向心耳部注射Ach,主频和CFAE%递减梯度消失,局部激动规律(RI降低),心房各部位主频、CFAE%和RI呈一致性,心房异质性降低或消失。心房某些部位,如Marshall韧带,局部神经激活,局部出现CFAE,促发房颤或者房速的发生。房速或者房颤发作时,内源性自主神经活动与CFAE同时出现,也提示了前者在CFAE发生机制的重要作用。

  1.1.2 CFAE与心脏外源性自主神经

  CFAE也与心脏内源性自主神经相联系的外源自主神经激活相关。在犬模型中研究发现,颈部迷走神经干刺激可提高心房主频变异性,增加心房肌异质性差异,促进房颤转子活动,导致CFAE产生。Katsouras等在犬的房颤模型中进行主频标测发现,与单纯的快速心房起搏电重构组相比,附加颈部迷走神经干刺激组在房颤时心房率明显加速,平均主频和最大主频增加。由于迷走神经刺激时,最大主频增加,而最小主频无差异,因此主频变异性增加。心房主频标测发现,与单纯电重构组相比,迷走神经干刺激组的左房后壁和下壁、右房后壁以及Buchman束的主频明显增加,主频空间差异性增加。主频代表心肌转子活动频率,主频越大,房颤时CFAE发生率越高。迷走神经刺激可能增加了最大主频和主频变异性,增加心房区域和空间异质差异,导致CFAE和房颤产生。张树龙等通过杂种犬的颈部迷走神经干刺激,制作急性房颤模型。在三维标测的指导下,CFAE主要分布于左房顶部、上肺静脉、冠状窦近端和远端、上下腔静脉。迷走神经的神经节传出纤维主要分布于3个心外膜脂肪垫,分别位于上腔静脉与主动脉根部、上肺静脉与左房之间、下腔静脉与左房之间。CFAE的分布与心外膜脂肪垫分布相一致,同时化学染色切片显像也提示CFAE部位与丰富的自主神经节并存,进一步提示心房迷走神经分布与CFAE聚集密切相关。颈部迷走神经刺激时,CFAE部位心房不应期明显缩短和房颤易感性增加,促进了房颤的发生。

  随后Katritsis等在32例阵发性房颤患者中,22例≥1个GP部位记录到CFAE,11例≥1个左心房壁部位记录到CFAE(68.8% vs.34.4%,P<0.001)。10例患者在GP部位未记录到CFAE,其中仅有1例在左心房其它部位记录到CFAE。上左、下左、前右、下右和中心神经节丛(即crux GP,位于下腔静脉与冠状窦口之间)分别有53.1%、43.8%、31.3%、40.6%和59.4%的患者均记录到CFAE。11例在左心房壁记录到CFAE的患者中,有10例至少1个GP记录到CFAE,其中7个在GP周围记录到CFAE,在GP邻近的左心房壁也可以记录到CFAE。由此可见,CFAE分布与心脏的自主神经明显相关。CFAE分布区主要分布在GP支配或者邻近的部位。如果在GP相关部位未能记录到CFAE,这些患者仅有少数在左房其它部位记录到CFAE。由此,可以解释部分患者行GP消融后,CFAE减少或者消失了。这些结论也与动物实验的研究相一致。

  1.1.3射频消融对CFAE相关的自主神经影响

  由于Ach活化神经末梢,活化神经网络中的远端GP,后者释放更多的神经递质,进一步活化神经末梢,导致CFAE产生。另外向GP内注射Ach,也能导致CFAE产生。进一步对消融前右GP,持续发作CFAE转变间歇发作CFAE,继续消融下右GP,CFAE消失,电极记录局部心房激动规律。因此远端GP消融干预可以减少或者消除局部应用Ach导致的CFAE。

  CFAE分布区域与心脏GP的分布区相一致,针对CFAE部位消融,可以损伤迷走神经传入神经纤维末梢,产生去迷走神经支配的作用,进而减少心房不应期的缩短程度,降低房颤的易感性,减少急性房颤模型犬的颈迷走神经刺激诱发的房颤发作。为了充分地干预心脏的自主神经机制,建议以下消融顺序:Marshall韧带GP、上左GP、前右GP、下左GP,最后是下右GP。GP消融可以消除大部分的CFAE,而且消融面积明显小于CFAE面积。CFAE消融可以通过消融神经元,但并未消融GP细胞胞体,虽然消除大部分CFAE,但这种去神经效应是短暂的。

  一项63例持续性房颤患者的研究中,GP消融可以降低持续性房颤的发生率,由68%降低至37%(P<0.01)。附加肺静脉口部电隔离能使持续性房颤的发生率进一步降低至17%(P<0.01)。在其中的5例患者在GP消融后仍有持续性房颤,同时这些患者在GP消融前后分别进行了CFAE标测(在肺静脉隔离前)。虽然消融区域仅局限于高频刺激迷走反射阳性的区域,但GP消融明显降低了CFAE面积(平均26.9cm2降低至2.3cm 2,P<0.01)。人体研究结果与动物实验消融所有4个GP使CFAE进行性减少的结果相似。临床和动物研究均提示,GP激活导致CFAE,心外膜GP消融可损伤神经元胞体,明显降低或消除神经轴突延伸所致的大面积的CFAE。在心内膜GP消融由于损伤了神经轴突,即使消融了更大范围的CFAE,但CFAE可能是暂时性消除,神经轴突的再生可能导致房颤复发,而针对GP内神经胞体的消融由于无神经再生,其消融效果可能是永久性的。

  综上所述,房颤的发生和维持可能是心脏内源性和外源性自主神经共同作用的结果。GP激活可以增加肺静脉触发激动(钙瞬变触发激动)和CFAE,导致房颤的发生和持续。内源性自主神经是CFAE发生的主要机制。心肌自主神经末梢激活,可以产生CFAE,同时激活心脏远端GP,促进神经递质释放,传输至神经末梢,进一步增加CFAE发生,导致房颤持续。外源性自主神经通过GP,介导其它的内源性自主神经的活化,导致CFAE和房颤。犬类和人类的房颤心房,CFAE主要位于GP邻近部位,并向其远端呈递减梯度,与内源性自主神经的分布一致。针对GP的消融,可以减少或者消除肺静脉触发激动和CFAE,终止房颤发作。心外膜GP消融损伤神经元胞体,其临床结果可能具有长期有效性,但仍需要进一步的临床研究和随访。

  1.2碎裂电位与主频率(DF)

  在动物和患者中均发现,房颤心房存在空间和时间规律性的高频率电激动,即主频率(Dominant frequency,DF)。这种DF主要位于左心房,最大DF区位于肺静脉周围。DF在阵发性房颤中存在明显的左向右梯度分布。对肺静脉成功隔离后,这种DF梯度消失。目前认为CFAE与DF可能相关,但两者关系的研究较少。

  Lemola等通过环肺静脉和电位指导两种技术对房颤患者进行消融,并对比消融前后DF变化。CFAE指导消融后,患者左房平均DF值下降17%,而且DF下降可能与持续性房颤的复发减少有关。而环肺静脉隔离引起的DF下降却没有这种预后改善,提示两种消融策略消除了房颤维持的不同机制。在动物实验中,左房后部CFAE集中在DF较低区边缘部的3mm区带内,而在最大DF区域除了时空周期性发作和转子数目最高外,少有CFAE存在。左房后部的碎裂子波多向心房其它部位传导,而最大DF区边缘的CFAE可能与传导速率和子波形成方向的每搏变异性提高相关。因此,在左房后壁最大DF区存在大量有规律的快速的区域性电活动,在其外部有限的区域内存在较大的传导差异,从而导致CFAE产生。房颤患者也发现同样的结果。大量CFAE和高DF在持续性房颤的左房常见,两者在个体中有一定联系,但不是点点对应关系。对高DF区进行激动标测显示,CFAE常邻近于高DF区域。CFAE与高DF区距离在5mm内占2-10%,在10mm内占80%,在10-20mm内占10%。持续性房颤存在复杂的维持机制,结合CFAE和DF指导消融,能较快地实现消融终点,其原因可能是消融区域产生解剖阻滞,成功隔离心房其它部位的高频率触发源的影响。但目前CFAE消融的难题之一,是如何通过软件稳定地识别那些CFAE是源于DF区被动驱动,那些源于CFAE区的主动激动。有研究则认为高密度标测可以识别被动驱动和主动激动,然而这种标测的有效性仍待进一步研究证实。

  1.3 CFAE与房颤周长(AFCL)

  AFCL随着房颤的维持而明显缩短, AFCL变化与否可能是检测消融效果的较好工具。AFCL也可能是CFAE发生的决定因素。

  左房肺静脉隔离,冠状窦部AFCL明显延长。对肺静脉或左房消融,若房颤没有终止,再对冠状窦区的心内或心外膜消融,冠状窦区AFCL明显延长。其中在肺静脉-左房交界处、左房-冠状窦连接处或左心耳基底部消融,AFCL延长最为明显。而这些区域恰好是CFAE的常见部位。在这些区域消融能引起AFCL延长,最终使房颤终止或转为有规律的房速,说明CFAE和AFCL存在密切联系,在房颤的维持机制中发挥重要作用。

  有学者认为,AFCL小于120ms区域即是CFAE区, CFAE区在AFCL为50-120ms区域有较好的时空稳定性。在CFAE区以外,随着AFCL(>121ms)延长,AFCL存在明显的时间性变异。另有研究显示,广泛的CFAE常伴有AFCL缩短(持续房颤AFCL约150ms),阵发性房颤CFAE较为局限,可能与较长的AFCL(常>170ms)有关。因为在CFAE较少的患者中AFCL往往是比较长的。Rostock等发现在CFAE最长持续时间出现之前,91%标测点的AFCL较基础水平明显缩短(≥10ms)。持续最长CFAE结束后,AFCL恢复到基础水平。因此CFAE存在区域性的AFCL依赖性的动态改变,AFCL缩短可促进CFAE发生。有两种局部激动方式可能与CFAE最长持续时间相关,即被动激动和局部复杂的激动或折返,而高密度标测可以帮助区别CFAE是由被动激动还是其它原因引起。随后,同一中心的研究结果认为AFCL缩短程度决定消融范围。越短的AFCL意味着需消融更广泛的区域才能达到实现转律的AFCL水平(约200ms),而且在消融的每个阶段,AFCL都是延长的。

  对于大多数房颤患者,右房AFCL的缩短是受左房的电激动驱动,因此右房AFCL是否延长能反映左房消融的有效性。一般来说,右房AFCL在消融过程中延长,左房AFCL也明显延长。若左房消融不能使左房AFCL延长,右房AFCL的延长也就不明显,提示导致房颤维持的基质可能不在左房,而是在右房,消融靶点需转向右房。然而这种右房起源仅占所有持续性房颤患者的20%,右房消融大多数能终止这类房颤。因此,在患者CFAE消融过程中,可以考虑对左、右AFCL进行检测,从而有效地判断左房消融后AFCL变化,少数患者AFCL没有明显延长,可考虑进行右房CFAE消融,使AFCL明显延长,达到房颤终止或出现有规律房速的目的。

  1.4 CFAE和组织结构异质性

  众多研究已经证实房间隔尤其是左房间隔是CFAE的常见部位,其机制可能与该区的组织结构和空间分布有关。导致房间隔产生CFAE的因素如下:(1)房间隔部传导功能退化,提高电传导的不均一性和各向异质性,导致电活动更加离散;(2)房间隔可能存在纤维化,结构重构使组织异质性增加;(3)房间隔靠近前右神经节丛,而后者位上腔静脉和分隔左右房的终沟处,受右迷走神经支配,不但紧靠心房肌,而且覆盖范围广,迷走神经激动更容易增加电传导离散度。

  冠状窦区尤其是左房下壁-冠状窦区是导致心律失常的常见部位,并受多种因素的影响。持续性房颤患者的冠状窦近、中、远端均能记录到稳定的CFAE,而电位的碎裂程度一致。该区组织结构特异性和激动传导各向异质性可能是其产生的根源。在冠状窦区,心房环形肌肉组织纵行覆盖于心脏静脉,纤维数目和大小不等,通过中间的脂肪组织斜形地扩展到左房下壁。对左房下壁心内膜消融,可以中断左房下壁与冠状窦的连接,使冠状窦CFAE转为有规律的纵向激动。沿着左房下壁的心外膜消融也可以改变冠状窦区的心腔内肌肉结构,使冠状窦电位规律化,AFCL延长。原因可能是左房下壁-冠状窦区存在激动的连续干扰或转换,即“乒乓球”效应,而心内、外膜消融可以抑制这种效应,从而使CFAE电位规律化。

  1.5 CFAE与电压关系

  目前对左房电压研究较少。最近研究表明:房颤时,心房存在电压异质差异。其原因可能是心房出现纤维重构,导致电传导缓慢或出现阻滞。CFAE区常认为是心房低电压区(0.05-0.15mV)。在36例阵发性房颤患者中,除外电压最高的肺静脉外,左房后壁的电压明显比左房下壁、前壁和上壁高,同时观察到左房后壁也是CFAE出现的常见部位,但是这种左房后壁相对高电压和CFAE之间的关系不清楚。近期研究发现房颤时标测到的CFAE区域与窦性心律时表册的低电压区并不一致,部分CFAE区域心肌电压标测正常,激动标测提示CFAE可能与波阵面碰撞、波阵面碎裂相关。

二、CFAE消融治疗房颤临床结果的争议

  目前,单纯使用CFAE消融是否能够终止房颤,各家说法不一,其随访结果也不尽相同。

  Nademanee等最先对阵发性或持续房颤进行CFAE消融,手术次数平均数为1.2,有91%患者随访1年期间仍维持窦律。该中心最近一项研究表明,对635例房颤的高危患者进行CFAE消融,并随访836±605天,其中517(84%)例患者仍然维持窦律。因此,CFAE消融能够有效地使患者维持窦律,且随访期间死亡率和脑卒中率低,大部分患者可以不使用华法林抗凝治疗。而另一项研究显示,患者CFAE消融后没有进行抗心律失常药物治疗,只有33%患者在随访14个月期间维持窦律,重复消融其成功率也仅是57%。肺静脉隔离结合CFAE消融,只能使4%永久性房颤转为窦律,大部分(71%)转为房速,仍然有25%房颤不能终止而需要转律。首次手术后平均随访7个月(未使用抗心律失常药物),36%患者复发(22%房颤复发和14%房速复发)。术中转律患者的复发率较高,为44%,而那些术中转为房速者仍有33%的复发率。如果对左房、冠状窦及右房的某些区域进行更大范围的CFAE消融,与传统的肺静脉隔离结合上腔静脉隔离相比,也不过减少总复发率的10%。这些研究结果存在较大的不一致性,而Nademanee等单纯CFAE消融的良好结果目前没有中心能够重复。

  目前,大部分中心并没有单纯使用CFAE消融来治疗患者,而是在肺静脉隔离的基础上,根据不同病例的特殊情况再决定是否给予CFAE消融。尤其对于持续性房颤,往往仅靠单一肺静脉隔离或再附加线性消融不能达到消融的终点时,再使用CFAE消融。Takahashi等对40例慢性房颤患者,在肺静脉隔离和线性消融基础上,再在CFAE指导下消融。确定CFAE指标如下:(i)连续电激动百分数;(ii)双极电压;(iii)主频率;(iv)碎裂指数;(v)电位指数的平均绝对值;(vi)局部周长;(vii)激动时间梯度存在性。消融某区域可使房颤终止或规律化(AFCL提高5ms),可认为该区域为有效消融区。对这些有效消融区进行消融,有29例(73%)患者房颤终止。连续激动百分数和存在激动时间梯度是有效消融区的独立预测因子(P值分别是0.016和0.038)。可见,识别有效消融区,对其消融可以降低房颤复发率。这种识别有效消融区的指标还需进一步证研究。

  最近一项多中心(3个中心,35例患者,21例为阵发性,14例为持续性)研究证实,单纯CFAE消融可使19例(54%)房颤终止或转为房扑,其它16例患者需要转律,最终77%房颤不再诱发。CFAE消融不能实现肺静脉电隔离,若CFAE和肺静脉隔离联合使用,单次手术窦律维持率在随访13±4个月后可达83%,而单纯使用肺静脉隔离的对照组仅为73%。另一项研究显示,2/23例单纯CFAE消融和22/54例CFAE联合肺静脉电隔离的患者在随访期期间(13±10)维持窦律(P值为0.008)。因此,CFAE消融联合肺静脉电隔离策略可以明显提高单次手术成功率。

  总之,针对CFAE消融临床研究结果各异,而且CFAE消融可能导致心房更大范围损伤,房性心动过速发生率明显升高,所以CFAE仍只是传统消融基础上的一种选择策略,特别是作为慢性房颤阶梯消融的一个策略。

三、小结

  综上所述,CFAE的机制还不是很清楚。CFAE的发生和维持可能与DF、自主神经、心房结构变化密切相关,但内在机制和相互关系不清楚。如何识别CFAE主动激动还是被动驱动,或者建立统一标准识别有效消融区是影响CFAE临床应用价值的难题之一。各种标测系统对CFAE标测的时空稳定性和在其指导下消融的临床有效性仍需大量临床研究和随访结果证实。CFAE虽然认为是一种基质消融方法,但由于其机制不清,大多数中心在使用过程中采取相对谨慎的态度,即CFAE消融仅作为一种选择性消融术式,在常规的消融(肺静脉电隔离、线性消融)基础上选择性使用,特别是阵发性房颤患者。持续性房颤的维持基质比较复杂,附加CFAE消融可能获得更大益处。

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作者简介
张树龙
单位:大连大学附属中山医院
简介: 生理学博士,教授,研究生导师,大连大学附属中山医院心脏中心主任兼心内科主任。发表科研论文30
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