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他汀类药物长期使用的效果和安全性
作者:伍贵富[1] 张焕基[1] 
单位:中山大学附属第八医院[1]  
文章号:W097966  
2014/3/11 15:26:35    
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他汀类药物是近二三十年来心脑血管药物治疗领域的应用最重大的治疗突破。他汀治疗主要以降低低密度脂蛋白(LDL-c)为靶目标,从而降低心脑血管事件的风险,已成为心脑血管疾病基础治疗药物。其长期使用的效果得到了众多临床试验证据的支持。但即使各种指南都推荐使用他汀治疗使血脂达标从而降低心脑血管疾病的风险,仍然有许多血脂未达标患者或者急性冠脉综合征(Acute Coronary Syndrome, ACS)的患者没有坚持他汀治疗。主要源于对其使用的安全性认识不足导致顾虑颇多。本文结合最新指南阐述他汀药物治疗效果及安全性的近期研究进展,为临床实践提供一定的参考。

他汀类药物是近二三十年来心脑血管药物治疗领域的应用最重大的治疗突破。他汀治疗主要以降低低密度脂蛋白(LDL-c)为靶目标,从而降低心脑血管事件的风险,已成为心脑血管疾病基础治疗药物。其长期使用的效果得到了众多临床试验证据的支持。但即使各种指南都推荐使用他汀治疗使血脂达标从而降低心脑血管疾病的风险,仍然有许多血脂未达标患者或者急性冠脉综合征(Acute Coronary Syndrome, ACS)的患者没有坚持他汀治疗。主要源于对其使用的安全性认识不足导致顾虑颇多。本文结合最新指南阐述他汀药物治疗效果及安全性的近期研究进展,为临床实践提供一定的参考。

2013年ACC 降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)胆固醇治疗新指南中强调对病人进行整体评估,以病人为中心,以减少ASCVD事件为目的,而非仅关注LDL-C的降低及动脉粥样硬化的减少。新指南引领了治疗理念的变革,贴近临床,简单易行,对明确获益人群给与治疗方案的推荐。启发临床医生重新审视降脂治疗的策略 。

新指南明确以下4类他汀获益人群: 

1. 临床存在ASCVD者 (包括ACS;MI病史,稳定或不稳定性心绞痛;冠脉血管重建;动脉粥样硬化源性卒中或TIA,外周动脉疾病或外周血管重建)。2. 原发性LDL–C升高 ≥190 mg/dL者。 3. 临床无ASCVD的糖尿病,年龄40-75岁,LDL–C 70-189mg/dL 者 4.临床无ASCVD 或糖尿病, LDL–C 70 - 189 mg/dL ,且10年ASCVD 风险≥7.5% 者(汇集队列风险方程,Pooled Cohort Risk Equations)。对于四类他汀获益人群,推荐大部分患者使用高强度他汀治疗,目的是降低ASCVD事件,而不是降低LDL-C达到某个目标值或减少动脉粥样硬化。现有的研究表明,强化他汀治疗对保护心肌,降低围手术期心肌梗死和主要不良事件的发生率。降低近远期的心血管事件和死亡,最终改善ACS患者的预后。

新指南不设定LDL-C和非HDL-C治疗靶目标值,主要原因在于随机对照研究(RCTs)表明,降低ASCVD事件是来自于最大耐受剂量他汀强化治疗,而非逐步降低特定LDL-C或非HDL-C的目标值。另外不清楚更低的治疗目标值是否能获得更大的降低ASCVD风险。而且为了实现特定的目标,可能有潜在的不利影响,如多药联合治疗。目前证据表明:尽管联合治疗可以进一步降低LDL-C,但未被证明能够减少ASCVD事件。HPS2-THRIVE 研究(他汀+烟酸)中,以他汀为对照,尽管加用了其他调脂药,更多降低了LDL-C ,但未能更多降低心血管事件。AIM-HIGH研究提示,烟酸显著提高HDL-C水平,但未带来CV获益。因此他汀的获益更多来源于其多效性特点。

2013年由霍勇教授等编写的《急性冠脉综合征患者强化他汀治疗的专家共识》提到,在中国ACS临床路径研究中,ACS患者出院时仅80%的患者服用他汀,一年后仍服用他汀的患者仅为60%。即使在服用他汀类药物治疗的患者中,也有相当一部分未能达到指南推荐的靶目标值。主要的原因之一就是不论临床医生还是患者都对长期使用他汀的安全性存在担忧,常见的比较关注的不良反应有以下几种。365医学网 转载请注明
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1.肝脏安全性

血清谷丙转氨酶(ALT)升高是他汀临床使用中最常见的不良反应。有研究认为ALT升高可能和他汀类药物引起的细胞氧化应激和炎症反应,促进肝细胞凋亡相关。目前研究没有发现他汀治疗会明显增加肝功能异常发生率,对基础肝功能异常的患者,他汀治疗甚至可能改善肝功能。GREACE研究认为:非酒精性脂肪肝(NAFLD)肝功异常的冠心病患者,他汀治疗对于降低心血管事件风险和改善肝功能,都有明确获益。FDA根据众多研究得出结论,他汀引起的严重肝损伤罕见且不可预测,常规周期性检测肝酶对于发现或预防严重肝损伤没有意义。2012年2月FDA声明:他汀治疗者无需常规周期性检测肝酶,在他汀的产品说明书中取消了“他汀治疗者常规周期性检测肝酶”的提示。2013 ESC年会公布最新的研究的IDEAL肝功能亚组分析,评估基线ALT增高的患者强化阿托伐他汀治疗的影响。IDEAL研究事后分析,共8863例患者有基线ALT记录,其中7782 (87.8%) 例ALT正常,1081 (12.2%) 例ALT高于正常上限。 评估基线ALT升高者强化阿托伐他汀治疗与ALT正常者相比,对主要CV事件的影响(包括CHD死亡、非致死性MI、心跳骤停复苏或卒中)。结果显示,基线ALT增高的患者与ALT正常者相比,强化阿托伐他汀治疗获益更多。因此,对于高危患者,基线肝酶轻微升高不是他汀治疗的障碍。但对此类患者应用他汀药物,有必要较一般人群增加监测肝功能的频率。365医学网 转载请注明
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2.肌肉安全性

他汀类药物引起骨骼肌不良反应的可能机制之一是抑制HMG-CoA还原酶,阻断体内辅酶Q10生成,引起细胞能量代谢异常,使得骨骼肌细胞膜完整性破坏,导致肌痛等症状和肌酸激酶(CK)升高。这些症状可能存在种群差异,如在亚洲人群强化他汀可能增加严重肌肉不良反应的事件发生率,但总体发生率低。但PRIMO研究、SEARCH研究和其他的临床试验及观察研究陆续观察到大剂量他汀治疗(例如辛伐他汀每日80mg)可能增加肌肉损伤的发生率,导致10-15%的患者发生肌肉损害。临床上常见的为无症状的轻度肌酸激酶一旦出现肌肉症状并伴CK>5倍正常值,应停止他汀药物治疗,观察病情一般可缓解。365医学网 转载请注明
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3.肾脏安全性 

肾脏安全性在不同他汀存在异质性。TNT研究中,CHD合并CKD的患者高达31% ACS-PCI术后患者肾功能不全发生率高达60%以上。因此避免使用有潜在肾损害的他汀,避免造成二次肾脏打击,如必需使用,要指导临床调整药物剂量。尽量选择有肾脏保护作用的他汀。365医学网 转载请注明
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4.其他安全性

他汀治疗会增加新发糖尿病的概率,JUPITER 研究提示瑞舒伐他汀有更高的新发糖尿病风险,但心血管获益远大于该风险。其他如对新发肿瘤的影响,目前尚未有明确的证据。

综上所述,我们临床应用他汀治疗降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)胆固醇治疗更应该考虑其有效的获益,一般患者使用他汀是安全的。开始他汀治疗后4-12周进行第二次血脂检查,此后每3个月-12个月评估一次。LDL-C的监测是为了观察患者对药物的依从性、对他汀生物反应的变异性。

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作者简介
伍贵富
单位:中山大学附属第八医院
简介:  主任医师/教授、博士生导师,中山大学附属第八医院党委书记兼常务副院长、心脏中心主任、胸痛中心主任
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