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炎症与动脉粥样硬化的新探索
作者:廖玉华[1] 杨勇[1] 
单位:华中科技大学同济医学院附属协和医院[1]  
文章号:W098552  
2014/4/11 9:28:33    
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[关键词] 动脉粥样硬化;炎症;低密度脂蛋白;探索 动脉粥样硬化(AS)是一种脂质代谢与炎症性血管疾病。胆固醇是致AS的主要病因,国内外学者对于其启动并参与AS炎症的研究逐渐深入。我们对于LDL启动炎症促进AS形成,AS斑块易损与炎症反应的相关性,以及他汀抑制炎症反应的机制进行了一系列新的探索,将为AS防治提供新思路、新方法和新靶点。

    动脉粥样硬化(AS)是一种脂质代谢与炎症性血管疾病。胆固醇是致AS的主要病因,国内外学者对于其启动并参与AS炎症的研究逐渐深入。我们对于LDL启动炎症促进AS形成,AS斑块易损与炎症反应的相关性,以及他汀抑制炎症反应的机制进行了一系列新的探索,将为AS防治提供新思路、新方法和新靶点。 365医学网 转载请注明
    动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)是引起心脑血管事件的常见疾病,动脉粥样硬化(AS)是一种脂质代谢与炎症性血管病变。胆固醇是致AS的主要病因,炎症反应贯穿AS发生进展全过程,血脂与炎症在致AS中是否存在必然联系,国内外学者针对AS的研究日新月益,我们也努力探索AS炎症机制的新靶点。 365医学网 转载请注明
1 LDL启动炎症促进动脉粥样硬化形成 365医学网 转载请注明
    1.1 LDL具有致炎症作用 365医学网 转载请注明
    LDL和炎症反应在动脉粥样硬化发生发展各阶段发挥重要作用。免疫学研究表明,直径介于20~200nm蛋白颗粒免疫原性较好。20~100nm病毒样蛋白颗粒(VLP)容易进入淋巴管,被抗原提呈细胞摄取启动免疫应答。我们发明的30nm VLP疫苗已经见证了这个观点【1】。低密度脂蛋白(LDL)是一类富含脂质的蛋白颗粒,直径介于20-25nm,具备良好的免疫原性。在AS起始阶段,动脉内皮细胞受损,血清中LDL和单核细胞进入动脉壁,LDL被氧化,活化的单核细胞壁释放炎症因子,大量氧化修饰的LDL(ox-LDL)被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞,从而触发了AS的炎症反应,构成脂质核心和动脉粥样硬化病变。由于氧化应激和炎症反应加剧,脂质核心增大,平滑肌细胞和纤维组织不断减少,使得AS斑块易损,最终破裂,形成动脉粥样硬化性血栓,引发心血管事件。 365医学网 转载请注明
    2014ACC会议发布STABILITY临床试验历时5年纳入15828例稳定性冠心病患者,在最佳治疗基础上随机接受darapladib[口服选择性脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)抑制剂] 160 mg/d或安慰剂,平均随访3.7年,结果表明在主要终点[至首次MACE(心梗、卒中、心血管死亡)的时间],darapladib没有优势[darapladib组769次事件(9.7%),安慰剂组819次事件(10.4%),HR=0.94(0.85,1.03),P=0.199]。但与安慰剂组相比,darapladib组严重冠脉事件(预设的次要终点,包括冠心病死亡、心梗、紧急冠脉血运重建)风险略下降[737次(9.3%)对814次(10.3%),HR=0.9(0.82~1.00),P=0.045],全部冠脉事件风险亦略降低。这项研究稳定性冠心病患者他汀治疗率96%,LDL-C降低80mg/dL以下,而脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)酶催化以ox-LDL为底物,所形成产物导致炎症和扩大脂质核心。由于底物不足,该酶的致病效应削弱,Lp-PLA2酶抑制剂的抗炎症作用亦随之减弱。因此,这个临床试验证明LDL的致炎症作用,在他汀有效降低LDL-C基础上,Lp-PLA2抑制剂发挥抗炎症作用受到限制。 365医学网 转载请注明
    1.2 Kv1.3钾通道在调控动脉粥样硬化炎症中的作用 365医学网 转载请注明
    Kv1.3钾通道是一类分布于巨噬细胞、T细胞等多种免疫细胞膜上的离子通道,对于细胞免疫活性的调控发挥着重要作用。调节Kv1.3通道的活性,将为AS这一免疫炎症性疾病的干预提供全新思路。 365医学网 转载请注明
    现已明确,存在于巨噬细胞细膜上及细胞内的一系列蛋白是调控其胆固醇代谢的关键分子。ox-LDL经SR-A、CD36和LOX1介导,被巨噬细胞摄取进入胞内;巨噬细胞膜上的ABC超家族成员ABCA1、ABCG1等蛋白将细胞内游离胆固醇运送到细胞外,从而降低细胞内胆固醇的负载,而清道夫受体SR-B1选择性的摄取负载于高密度脂蛋白(HDL)中的胆固醇酯,加速胆固醇的代谢,缩小斑块内的脂质核。ACAT1则是生物体内胆固醇的转运、贮存过程中发挥重要作用的关键酶,能催化细胞内游离胆固醇形成胆固醇酯,负载巨噬细胞形成泡沫细胞沉积在动脉壁上,形成AS斑块的脂质核。 365医学网 转载请注明
    我们针对具有自主知识产权的抗原决定簇——hKv1.3-E314肽段所制备的抗hKv1.3-E314抗体能够抑制人巨噬细胞膜上Kv1.3通道的活性,进而下调SR-A、LOX1的表达水平,上调ABCA1的表达水平,并抑制ACAT1的表达,从而降低人巨噬细胞内的胆固醇酯的负载,改善AS的固有免疫【2】。此外,我们还发现钾通道阻滞剂——联苯磷化氢氧化物1(DPO-1)能够下调人急性T细胞白血病细胞株(Jurkat细胞)上Kv1.3通道的蛋白表达水平,抑制Kv1.3电流密度,进而调节Jurkat细胞的活化,降低AS相关炎性因子IL2的表达水平【3】。以上研究均表明,Kv1.3钾通道在调控AS炎症中发挥重要作用,业已成为调控AS的一个新靶点。 365医学网 转载请注明
1.3 miR-155在调控动脉粥样硬化中的作用 365医学网 转载请注明
    T细胞亚群所介导的适应性免疫在AS中发挥了重要作用。我们的研究表明,标准饮食喂养的ApoE基因敲除小鼠在第16周龄时已出现AS典型的生化及病理学改变,这一过程伴随着Th17淋巴细胞亚群表达水平的显著上调【4】。此外,我们通过对人T细胞亚群的测定证实,急性冠脉综合征(ACS)患者外周血中T淋巴细胞亚群存在着分化失衡,即Th1及Th17淋巴细胞亚群的表达显著上升,而调节性T细胞亚群Treg的表达则明显减少【5】。这表明T细胞亚群的异常分化在AS的进程中扮演了重要角色,调控T细胞亚群的分化、实现T细胞亚群的分化“再平衡”有助于缓解AS的进展。 365医学网 转载请注明
    我们发现ACS患者外周血中miR-155的表达与Th17比例呈负相关,miR-155通过抑制JAK/STAT途径的负向调节因子SOCS1,调控Th17和Treg细胞的分化,诱导Th17细胞更多的释放IL17A,且并不影响Treg细胞分泌IL10及TGF-β1。miR-155还能上调T-box基因家族转录因子T-bet及IFN-γ的表达水平,下调GATA结合蛋白3(GATA-3)及IL4的表达水平,表明miR-155能够诱导Th1细胞的分化、抑制Th2细胞的分化【5】。因此,miR-155通过调控Th17/Treg、Th1/Th2细胞分化平衡及Th17、Th1细胞功能,实现其在AS过程中的免疫调节作用。 365医学网 转载请注明
2 动脉粥样硬化斑块易损与炎症反应 365医学网 转载请注明
    冠状动脉内光学相干性断层成像(OCT)是一种新出现的冠脉内斑块高分辨率成像技术。该成像技术能显示动脉壁的形态及AS斑块的组织学特点,且对于易损斑块的诊断具有相当高的价值。在组织病理学中,薄纤维帽瘤变(TCFA)是易损斑块破裂且易并发急性血栓形成的前兆,被认为是反映斑块的易损性及不稳定性的重要病理改变。OCT检测下TCFA被定义为脂质斑块≥2个象限,纤维帽厚度≤65μm。我们的研究发现,稳定型心绞痛患者、不稳定型心绞痛患者以及急性心肌梗死(AMI)患者的冠脉纤维帽厚度依次变薄,表明AS斑块易损性及不稳定性随之增加。单一变量分析显示血清炎性标志物hs-CRP、IL18、TNF-α等的表达水平以及白细胞数量分别与AS斑块的厚度存在负线性相关,进一步表明血清hs-CRP、IL18、TNF-α等炎性标志物及白细胞数量能够作为TCFA及心血管事件的独立预测因子【6】。 365医学网 转载请注明
3 他汀抑制炎症反应的临床试验及机制 365医学网 转载请注明
    3.1 JUPITER试验证明他汀具有抗炎作用 365医学网 转载请注明
JUPITER试验对心血管疾病一级预防具有重要意义,该试验显示瑞舒伐他汀(20mg/天)能够将LDL-C水平由100-130mg/dL降至60mg/dL以下,LDL-C降幅高达50%;与此同时,瑞舒伐他汀降低hs-CRP <2.0mg/L,降幅达37%,心血管一级终点事件风险的累积发生率降低44%【7】。充分展现瑞舒伐他汀具有较强的降LDL和抗炎作用,从而减少心血管事件的发生。 365医学网 转载请注明
3.2 他汀抑制炎症反应的机制 365医学网 转载请注明
    胆固醇的合成主要分为四个阶段:第一阶段:3个乙酰-CoA→甲羟戊酸,此阶段HMG-CoA还原酶是胆固醇合成限速酶;第二阶段:甲羟戊酸→活化的异戊二烯;第三阶段:6个活化的异戊二烯单位→鲨烯;第4阶段:鲨烯→胆固醇。他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶,降低胆固醇代谢途径各种产物的水平。他汀有效的降低胆固醇合成和LDL-C水平,不论是一级预防和二级预防均显著减少ASCVD事件。 365医学网 转载请注明
    甲羟戊酸代谢途径,减少细胞内胆固醇合成,同时能反馈性上调细胞膜表面(主要为肝细胞)LDL受体数量和活性,使得血清胆固醇清除增加、水平降低。对于他汀类药物抗炎作用的研究,我们发现阿托伐他汀显著抑制AMI患者Th1细胞的免疫应答,减少Th1细胞分泌炎性因子IFN-γ,提示阿托伐他汀通过调节Th1/Th2功能平衡,抑制炎症反应,从而改善AMI患者的心功能;体外实验发现甲羟戊酸能抵消阿托伐他汀对Th1细胞炎症活性的抑制作用,提示阿托伐他汀通过抑制HMG-CoA还原酶来实现抑制Th1细胞免疫应答【8】。我们还发现阿托伐他汀能促进Treg细胞的转录生成,提高Treg细胞的抑制功能;而Treg的转录生成受到HMG-CoA还原酶产物L-羟戊酸的抑制,提示阿托伐他汀降低甲羟戊酸、促进Treg转录生成的作用是通过抑制HMG-CoA还原酶而实现【9】。因此,他汀通过甲羟戊酸代谢途径调节T细胞亚群失衡,发挥炎症/免疫调节作用。 365医学网 转载请注明
    我们新近的研究发现洛伐他汀能够显著抑制人T淋巴细胞的增殖和IL2的分泌;甲羟戊酸能削弱洛伐他汀抑制T淋巴细胞分泌IL2的作用。运用基因沉默技术下调T淋巴细胞膜上Kv1.3通道的表达水平后,洛伐他汀对于IL2分泌的抑制作用显著减弱,提示洛伐他汀能够通过抑制Kv1.3通道来减少IL2的分泌。因此,洛伐他汀通过调控HMG-CoA还原酶和Kv1.3通道活性发挥抗炎作用。 365医学网 转载请注明
    AS的炎症是一系列复杂而广泛的生物学效应的“放大”与“集合”,目前的研究与认识也仅限于“冰山一角”,完全揭示AS炎症机制依然任重而道远。我们对于炎症与AS的新探索将为AS防治提供新思路、新方法和新靶点。 365医学网 转载请注明
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2. Yang Y, Wang YF, Yang XF, Wang ZH, Lian YT, Li XW, et al. Specific Kv1.3 blockade modulates key cholesterol-metabolism-associated molecules in human macrophages exposed to ox-LDL. J Lipid Res. 2013;54:34-43. 365医学网 转载请注明
3. Zhao N, Dong Q, Du LL, Fu XX, Du YM, Liao YH. Potent suppression of Kv1.3 potassium channel and IL-2 secretion by diphenyl phosphine oxide-1 in human T cells. PLoS One. 2013;8:e64629. 365医学网 转载请注明
4. Cheng X, Taleb S, Wang J, Tang TT, Chen J, Gao XL, et al. Inhibition of IL-17A in atherosclerosis. Atherosclerosis. 2011;215:471-4. 365医学网 转载请注明
5. Yao R, Ma YL, Liang W, Li HH, Ma ZJ, Yu X, et al. MicroRNA-155 modulates Treg and Th17 cells differentiation and Th17 cell function by targeting SOCS1. PLoS One. 2012;7:e46082. 365医学网 转载请注明
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7. Mora S, Ridker PM. Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER)--can C-reactive protein be used to target statin therapy in primary prevention? Am J Cardiol. 2006;97:33A-41A. 365医学网 转载请注明
8. Cheng X, Liao YH, Zhang J, Li B, Ge H, Yuan J, et al. Effects of Atorvastatin on Th polarization in patients with acute myocardial infarction. Eur J Heart Fail. 2005;7:1099-104. 365医学网 转载请注明
9. Tang TT, Song Y, Ding YJ, Liao YH, Yu X, Du R, et al. Atorvastatin upregulates regulatory T cells and reduces clinical disease activity in patients with rheumatoid arthritis. J Lipid Res. 2011;52:1023-32. 365医学网 转载请注明
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作者简介
廖玉华
单位:华中科技大学同济医学院附属协和医院
简介:  职称职务:二级教授,主任医师,博士生导师,华中科技大学同济医学院心血管病研究所所长,心内科主任,
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