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非HDL-C与动脉粥样硬化性心血管疾病
作者:廖玉华[1] 
单位:华中科技大学同济医学院附属协和医院[1]  
文章号:W098713  
2014/4/17 17:29:52    
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血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的最主要危险因素之一。研究数据显示,尽管制定了最好的循证医学策略,包括大剂量他汀治疗将LDL-C控制达标后,患者仍然持续存在很高的心血管风险。
  是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的最主要危险因素之一。研究数据显示,尽管制定了最好的循证医学策略,包括大剂量他汀治疗将LDL-C控制达标后,患者仍然持续存在很高的心血管风险。而随着肥胖、代谢综合征和2型糖尿病发生率的急剧增高,这一挑战也日益艰巨。因此,进一步探讨动脉粥样硬化性心血管疾病的干预目标具有重要的临床和社会意义。 365医学网 转载请注明
  一直以来,多项研究获得的各种证据都一致支持将升高的LDL-C作为调脂治疗的主要目标。但越来越多的研究结果显示,富含甘油三酯脂蛋白(TRL,如乳糜微粒CM、极低密度脂蛋白VLDL等)残粒中的胆固醇(Remnant Cholesterol, R-C)也具有很强的致动脉粥样硬化作用,流行病学研究显示R-C和LDL-C一样,与心血管疾病之间有很强的相关性,提示应将R-C作为调脂治疗的另一个目标(特别是高甘油三酯血症患者通常伴有高R-C)。R-C与传统干预目标LDL-C的总和,即为非HDL-C(计算方法:总胆固醇减去HDL-C),包括了所有致动脉动脉粥样硬化性脂蛋白中的胆固醇。基于多项最新研究的结果,2013年国际动脉粥样硬化学会(IAS)立场报告中提出非HDL-C为致动脉粥样硬化胆固醇的主要形式。 365医学网 转载请注明
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1. 残粒胆固醇(R-C)与心血管疾病风险的最新证据 365医学网 转载请注明
   和LDL一样,TRL残粒可以进入动脉内皮并积聚,继而引起动脉粥样硬化,最终导致缺血性心脏病。而与LDL-C不同的是,TRL残粒胆固醇无需被氧化即可被巨噬细胞吞噬,形成泡沫细胞。2013年最新发表的对哥本哈根研究数万人的人群数据的研究结果显示,非空腹甘油三酯(TG)浓度与R-C呈高度正相关(r2=0.96),利用孟德尔随机化方法分析,基因性的非空腹R-C浓度升高1mmol/L,缺血性心脏病的风险增加1.8倍( J Am Coll Cardiol. 2013 29;61(4):427-36.),而基因性的非空腹TG或R-C升高1倍,心肌梗死的风险分别增加94%和123%(Eur Heart J. 2013;34(24):1826-33.)。这些研究进一步证实,非空腹TG升高与R-C升高,均是ASCVD的致病性危险因素。另一项最近发表在Circulation上的研究(Circulation. 2013;128(12):1298-309)中,研究者选取了60608名患者,其中10668名患者在1977年至2011年之间确诊患有缺血性心脏病(IHD)。对样本C反应蛋白(CRP)等位基因的突变位点进行了基因分型筛选,通过多方向孟德尔随机化方法,结果发现非空腹R-C升高与CRP升高和IHD均具有因果联系。而LDL-C仅与IHD相关,与CRP升高无因果联系。非空腹R-C每升高1mmol/L水平的IHD因果危险比为3.3,而LDL-C仅为1.8。该研究结果证明R-C升高可以导致伴有低度炎症反应的IHD,而LDL-C升高可引起IHD,却不引起炎症反应。这一发现也许可以部分解释为什么在LDL-C达标后,IHD依然有可能发生。 365医学网 转载请注明
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2.非HDL-C作为临床干预目标的优势及依据 365医学网 转载请注明
  基于上文中R-C与心血管疾病风险相关的强有力的证据,有理由将包含了所有的致动脉粥样硬化性胆固醇的非HDL-C(LDL-C + R-C)作为临床干预的目标,而临床上,由于TG和R-C的高度相关性,非 HDL-C升高的患者也涵盖了大部分的高TG血症,因此将非HDL-C作为干预目标,可使全面的血脂管理更为简便。 365医学网 转载请注明
  越来越多的证据表明,对ASCVD的预测能力,非HDL-C的风险预测作用强于LDL-C。一项研究中(Am J Cardiol 2006;98:1363–1368)使用Framingham心脏研究中的患者数据(2,693例男性,3,101例女性),这些患者基线时均无CHD,以评估不同LDL-C和非HDL-C水平时的CHD风险。研究发现,在同一非HDL-C水平,LDL-C和冠心病风险无相关性。相反,在同一LDL-C水平,非HDL-C水平与CHD风险强相关。说明非HDL-C较LDL-C预测冠心病风险的能力更强。一项荟萃了多项调脂药物(包括他汀、贝特、烟酸等)数据的荟萃分析(J Am Coll Cardiol 2009;53:316–22)显示,非HDL-C每下降1%可带来约1%的4.5年心血管相对风险下降1%。S. Matthijs Boekholdt等的一项荟萃分析(JAMA. 2012 28;307(12):1302-9.),在接受他汀类治疗的病人中,对非HDL-C 和apoB是否与未来心血管事件的风险有着比LDL-C更强的关联进行评估。共纳入8个试验62154名患者的数据。分析表明,在他汀类药物治疗的病人中,LDL-C水平、非HDL-C水平和apoB水平,每一项都与严重心血管事件的风险有着强关联性,但非HDL-C 比 LDL-C 和apoB有着更强的关联性(每增加一个标准差,风险分别增加16%、13%和14%, P<0.05)。这些一致的研究结果说明非HDL-C可能是一个比LDL-C更恰当的治疗目标。 365医学网 转载请注明
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3.非HDL-C的控制目标及干预手段 365医学网 转载请注明
  2013年IAS全球血脂异常诊治建议推荐:“对于确诊ASCVD患者,理想水平是LDL-C<70mg/dL (1.8mmol/L), 或非HDL-C<100mg/dL[2.6mmol/L]。大部分ASCVD患者需要最大可耐受剂量的他汀治疗,但仍有部分患者需要在他汀基础上联用非他汀药物以达标。” 365医学网 转载请注明
  流行病学研究显示,在已接受他汀治疗的ASCVD高危患者中,仍有大量的高TG患者(Diabet Med, 2011, 28:1343-1351.),预示着有大量的高R-C也即非HDL-C不达标。对于这样的患者,在他汀基础上加用其他非他汀类调脂药物(如贝特和烟酸),具有进一步改善血脂谱,降低心血管事件的潜力。 365医学网 转载请注明
  AIM-HIGH研究(N Engl J Med, 2011, 365(24):2255-67.)对基于强化的他汀类药物±依折麦布方案用延长缓释烟酸治疗的临床益处进行了评估。在为期32个月的随访中,研究显示,尽管能够改善TG和HDL-C,但相比于安慰剂,未观察到预期的心血管疾病事件减少。2013年初在ACC上发表的HPS2-THRIVE结果指出,通过他汀类药物治疗LDL-C明显降低的患者,增加缓释烟酸/拉罗皮兰治疗主要不良心血管事件并未观察到显著获益。同时,烟酸的已知和未知副作用导致严重不良事件显著增加(糖尿病并发症风险显著增加3.7%;新发糖尿病风险增加1.8%;感染风险增加1.4%;出血风险增加0.7%,包括出血性中风)。在4年期间,由缓释烟酸/拉罗皮兰引起的不良事件高达30例/每千人。这些结果表明,烟酸对心血管疾病的治疗和预防作用应予以重新考虑。实际上,在欧洲,烟酸已经不再是一种治疗选择。其不良反应在HPS2-THRIVE中被揭示后,欧洲药品管理局 (EMA) 建议暂停使用该产品。 365医学网 转载请注明
  贝特类药物对降低空腹和餐后TG最为有效(高达55%),并在2011 ESC/ EAS血脂指南中被推荐为严重高TG血症的一线药物。贝特类药物对高TG(≥2.3mmol/L)患者的心血管获益已在一些大型临床试验(HHS、VA-HIT、BIP、FIELD)中得到证实。研究显示(Clin Ther, 2011, 33(1):1-12)非诺贝特联合他汀治疗较他汀治疗,可使更高比例的患者LDL-C和非HDL-C达标。ACCORD研究(N Engl J Med, 2010, 362(17):1563-74.)纳入了5518名2型糖尿病患者,随访4.7年,与辛伐他汀单药治疗相比,在TG≥2.3mmol/L且HDL-C≤0.88mmol/L的人群中,非诺贝特联合他汀治疗可使患者的心血管风险显著下降31% (p=0.03),与此同时,2765名糖尿病患者使用非诺贝特与辛伐他汀联合治疗,经过4.7年,联合治疗与辛伐他汀单药治疗的肌病相关不良事件没有统计学差异。2013年发表的一项汇总13项临床试验、包含7712名他汀-非诺贝特联合治疗受试者的荟萃分析(Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (2013) 40, 219–226)表明,他汀-非诺贝特联合治疗与他汀类单药治疗的耐受性相似。此外,FIELD及ACCORD研究一致证实,非诺贝特治疗可显著减少2型糖尿病患者蛋白尿和视网膜病变的进展。因此,对于2型糖尿病患者的血脂管理,非诺贝特具有独特的优势。 365医学网 转载请注明
  总之,贝特类药物是降低甘油三酯水平的主要治疗性药物。LDL-C是致ASCVD的主要靶标,他汀治疗已经获益。但是糖尿病代谢异常患者的血脂谱不仅仅是LDL-C的问题,非HDL-C涵盖的致动脉粥样硬化因子更重要,针对高sd-LDL 、VLDL和高甘油三酯代谢异常的人群,在他汀治疗后仍然没有得到很好控制,贝特类药物是他汀治疗空缺的适合治疗。
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作者简介
廖玉华
单位:华中科技大学同济医学院附属协和医院
简介:  职称职务:二级教授,主任医师,博士生导师,华中科技大学同济医学院心血管病研究所所长,心内科主任,
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