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凝血机制与抗凝治疗
作者:廖玉华[1] 
单位:华中科技大学同济医学院附属协和医院[1]  
文章号:W098714  
2014-4-17 17:32:53    
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心房颤动(房颤)是临床最常见的持续性心律失常,其发生率随年龄而增加。60岁后平均每10年发病率增加1倍。房颤最主要的临床危害在于较高的栓塞发生率。房颤时心房的有效收缩消失,心排血量减少达25%或以上,因血流淤滞,心房失去有效收缩,很容易在左心房或左心耳形成附壁栓子,有很高的体循环栓塞的风险
                                                                                              心房颤动(房颤)是临床最常见的持续性心律失常,其发生率随年龄而增加。60岁后平均每10年发病率增加1倍。房颤最主要的临床危害在于较高的栓塞发生率。房颤时心房的有效收缩消失,心排血量减少达25%或以上,因血流淤滞,心房失去有效收缩,很容易在左心房或左心耳形成附壁栓子,有很高的体循环栓塞的风险。房颤患者心房内血栓脱落造成卒中占80%,外周血栓栓塞占20%。根据Framingham研究资料显示,老年房颤患者栓塞发病率高,50-59岁患者因房颤所致的脑卒中每年发生率为1.5%,80-89岁者则升高到23.5%。非瓣膜性房颤患者的卒中率是普通人群的2-7倍;瓣膜性房颤患者的卒中率是普通人群的17倍,是非瓣膜性房颤患者的5倍。房颤患者大约有2/3的外周栓塞发生在下肢血管,15%发生在上肢血管,15%发生在肾动脉和内脏血管。除了较高的栓塞发生率,房颤还可造成心功能下降,从而导致心动过速性心肌病等疾病。因此,预防卒中成为房颤患者综合管理策略中的主要内容,一些严格设计的临床试验已经确定了口服抗凝药对于房颤患者卒中的预防是有效的,本文将从房颤血栓形成机制的角度对临床常用的口服抗凝药物进行论述。 365医学网 转载请注明
                                                                                                                                                       1、血栓形成机制与治疗策略 365医学网 转载请注明
    血管、凝血因子和血小板是血栓形成的三要素,而凝血酶是联系三者的纽带。凝血酶是凝血过程中的重要介质,可催化纤维蛋白的生成及诱发血小板聚集。 365医学网 转载请注明
                                                                                                                                                       图1 血栓形成的机制 365医学网 转载请注明

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                                                                                                                                                           血栓根据其性质可分为动脉血栓和静脉血栓,动脉血管血栓形成的基础病变主要是动脉粥样硬化,动脉粥样硬化斑块破溃引起血小板向破溃处黏附聚集进而启动凝血过程。动脉血流速高,没有血小板的黏附聚集则在局部不易蓄积足够浓度的凝血酶,因此动脉血栓是以血小板和白细胞为主的头部和以纤维蛋白网络红细胞的尾部的白色血栓。而静脉血栓形成的主要因素是淤血和高凝,静脉血液流速较慢,静脉血栓的形成过程与血管外凝血过程相同,形成纤维素网眼内充满血细胞的红色血栓。陈旧的红色血栓由于水分被吸收,变得干燥,易碎,失去弹性,脱落造成栓塞是房颤患者发生卒中的主要原因。 365医学网 转载请注明
                                                                                                                                                       图2.不同口服抗凝药物的作用靶点 365医学网 转载请注明
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                                                                                                                                                           华法林通过抑制肝脏环氧化还原酶,干扰了依赖维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化而达到抗凝的目的,临床应用于静脉血栓防治。 365医学网 转载请注明
  肝素类药物本身不具有直接的可能活性,其作用在于和抗凝血酶特异地结合,使抗凝血酶的构型发生改变,暴露出活性中心,灭活血浆中的凝血因子Ⅱa(凝血酶)、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa等丝氨酸蛋白酶类,能够同时抑制凝血酶的产生和活性,由于静脉给药,临床应用急性动脉和静脉血栓治疗。凝血酶和因子Ⅹa对肝素和低分子肝素最敏感,磺达肝癸钠则可抑制Xa因子的构象改变从而间接抑制因子Xa,由于静脉用药,临床用于血栓急性期治疗。 365医学网 转载请注明
新近问世的新型口服抗凝药如:达比加群、利伐沙班、阿派沙班等,为心房颤动患者提供了除华法林的新选择。新型口服抗凝药物的研发倾向于抑制凝血瀑布中起核心或限速作用的单一凝血因子,如Ⅹa和Ⅱa。 利伐沙班和阿哌沙班是Xa因子抑制剂,而达比加群是直接凝血酶(凝血因子Ⅱa)抑制剂。从机制上看因子Xa抑制剂和因子IIa抑制剂各有千秋,我们应通过循证医学证据来关注新型口服抗凝药物的临床疗效与安全性。 365医学网 转载请注明
                                                                                                                                                       2、口服抗凝药物的临床应用 365医学网 转载请注明
临床上使用的传统口服抗凝药以及新型口服抗凝药作用于凝血瀑布机制的不同靶点来发挥其抗凝作用,由于病情缓急、药物剂型不同,临床应用时需要合理选择。 365医学网 转载请注明
2.1 传统抗凝药物的临床应用 365医学网 转载请注明
                                                                                                                                                           华法林是长期以来临床选用最多的传统口服抗凝药物,华法林对于房颤患者卒中预防的意义通过ACTIVE研究可见一般。ACTIVE研究由3项独立交互试验组成。将适合且愿意接受华法林抗凝治疗的患者纳入ACTIVE-W试验,比较氯吡格雷加阿司匹林与华法林的疗效。将不适合或不愿意接受华法林治疗的患者纳入ACTIVE-A试验,比较阿司匹林加安慰剂与阿司匹林加氯吡格雷的疗效。ACTIVE-I患者来自ACTIVE-W和ACTIVE-A试验,随机接受厄贝沙坦或安慰剂治疗。 ACTIVE- A研究证实,阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗降低房颤卒中风险,优于单独应用阿司匹林治疗,而主要出血风险与应用华法林类似。ACTIVE-W研究则对比了阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗与华法林抗凝治疗预防房颤卒中的有效性,研究入选6706例至少有1项卒中危险因素的房颤患者,随机分为阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板组和华法林抗凝组。结果显示,华法林抗凝治疗优于阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗,主要出血风险两组无显著差异,次要出血风险和总出血风险双联抗血小板组高于华法林抗凝治疗组。研究结果提示,阿司匹林联合氯吡格雷并不优于华法林治疗。 365医学网 转载请注明
                                                                                                                                                           首次使用华法林的剂量为5-20mg,此后每天的维持剂量为2.5-7.5 mg。开始使用华法林时可与肝素或低分子量肝素合用,待华法林发挥作用后再停用肝素或低分子量肝素。调整华法林剂量的目标就是要使患者的凝血酶原时间延长>50%,活动度降至20%-30%,INR维持在2.0-3.0。 365医学网 转载请注明
                                                                                                                                                            但是华法林的使用也存在许多问题,由于华法林的治疗窗较窄, 因此在华法林抗凝治疗过程中,需要严密监测INR值,及时调整剂量。服用华法林出血的危险性与INR密切相关,2003年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南概要指出:当INR大于4时,出血危险性增加;当INR大于5时,出血危险性明显增加。另外,华法林的使用剂量受基因多态性的影响。维生素K环氧化还原酶(VKORC1)激活维生素K促进凝血因子II, VII, IX和X产生,华法林通过抑制VKORC1发挥抗凝作用。VKORC1有5个单倍型(H1, H2, H7, H8, and H9),在5%的病人中被证实影响华法林所需要的剂量。与 CYP2C9等位基因变异相似,VKORC1 A单倍型种族分布为亚洲人89%、非洲美国人14%、欧洲美国人37%,40%人群华法林剂量差异归因于CYP2C9和VKORC1基因多态性。 最后,华法林与许多药物有相互作用。 增强华法林抗凝作用的药物有阿司匹林、水杨酸钠、胰高血糖素等;降低华法林抗凝作用的药物有苯妥英钠、巴比妥类、口服避孕药等; 不能与华法林合用的药物有盐酸肾上腺素、阿米卡星、维生素B12等。 365医学网 转载请注明
2.2新型抗凝药物的临床应用 365医学网 转载请注明
                                                                                                                                                           达比加群酯为前体药物,口服后经非特异性酯酶转化为活性代谢产物——达比加群。作为一种直接凝血酶抑制剂,达比加群以浓度依赖方式特异性阻断凝血酶(IIa因子)活性,不仅可与游离型IIa因子结合,还可与血栓结合型IIa因子结合。阻断IIa因子也就阻断了凝血瀑布的最后步骤。达比加群的亲水性极性分子结构使其难以通过肠道被吸收,在其分子结构上添加一个亲脂性侧链后成为达比加群酯,使胃肠道吸收率升高1倍。达比加群酯向达比加群转化的水解过程不受细胞色素P450同功酶或其他氧化还原酶影响。另外,体外研究发现,达比加群也不抑制细胞色素P450同功酶活性。因此,达比加群酯与经肝脏P450同工酶代谢的药物很少有相互作用。口服给药后,达比加群吸收迅速,2小时内达最大血药浓度(Cmax),与食物同时服用可使Cmax延后2小时。达比加群的平均终末半衰期在健康老年人中约11小时。多次给药后终末半衰期约12~14小时,2~3天后达稳态。肾功能不全时半衰期延长。达比加群不通过细胞色素P450代谢,而且对人细胞色素P450酶无体外作用,联用P-gp抑制剂、诱导剂或其他影响P-gp的药物时会出现药代动力学相互作用。强效P糖蛋白抑制剂如全身性酮康唑,决奈达隆会显著增加达比加群血药浓度,是禁忌与达比加群合用的;胺碘酮,奎尼丁,维拉帕米和克拉霉素可使达比加群血药浓度增加;利福平、卡马西平或苯妥英可使达比加群血药浓度下降;与非甾体消炎药合用会增加出血风险。 地高辛、质子泵抑制剂、H2受体抑制剂与达比加群合用无显著影响。达比加群酯用于非瓣膜性房颤患者的疗效和安全性在长期抗凝治疗随机评估研究(Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy,RE-LY)中得到验证[8-10]。RE-LY试验是一项随机临床非劣效性研究,在全球44个国家的951个中心入选伴有至少一项卒中风险的房颤患者18113例,随机分三组,两组患者以盲法接受固定剂量达比加群酯(110 mg或150 mg,每日2次)治疗,一组以非盲法接受调整剂量的华法林治疗,主要评价三组患者的卒中或全身性栓塞以及大出血的发生率。经过中位数2.0年随访,结果发现,达比加群酯150mg组卒中/全身性栓塞的年发生率较华法林组显著降低35%,大出血风险相当;而达比加群酯110mg组的卒中/全身性栓塞的年发生率与华法林相当,大出血风险显著低于华法林。且与华法林比较,达比加群酯两个剂量组的出血性卒中、颅内出血、威胁生命的出血和总体出血的发生率均显著降低,达比加群酯150mg还显著降低缺血性卒中和血管性死亡风险。该结果提示在不同患者人群,可依据卒中和出血风险分层,选择不同剂量达比加群酯。 365医学网 转载请注明
                                                                                                                                                           ROCKET AF研究是Ⅹa因子抑制剂利伐沙班用于房颤卒中预防的Ⅲ期临床研究,比较了利伐沙班与华法林在卒中预防方便的疗效和安全性。研究结果显示,在意向性治疗人群中,利伐沙班的主要终点未显示出优效性。 365医学网 转载请注明
                                                                                                                                                           ARISTOTLE研究在平均随访1.8年后显示:阿哌沙班可使脑卒中和体循环的风险降低21%,出血风险降低31%,全因死亡率降低11%。研究结果表明阿哌沙班预防房颤患者的卒中及体循环栓塞明显优于华法林,且阿哌沙班组患者发生出血事件和全因死亡的风险显著降低。 365医学网 转载请注明
                                                                                                                                                       表1 RE-LY, ROCKET-AF 和 ARISTOTLE的研究结果比较 365医学网 转载请注明
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                                                                                                                                                            总之,房颤发生率伴随年龄增长而升高,主要导致血栓栓塞,卒中是最常见并发症。房颤患者抗凝治疗主要目的是预防血栓形成和栓塞。华法林是有效的抗凝药物,但是使用时需要根据INR调节药物剂量。达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班是预防房颤卒中的新型口服抗凝药,有助于降低致残和致死率,改善房颤患者的远期预后。重视房颤抗凝治疗,可有效降低房颤卒中发病率。

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作者简介
廖玉华
单位:华中科技大学同济医学院附属协和医院
简介:  职称职务:二级教授,主任医师,博士生导师,华中科技大学同济医学院心血管病研究所所长,心内科主任。
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