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急性冠脉综合征抗血小板治疗的研究新进展
作者:徐延敏[1] 杜发旺[1] 
单位:天津医科大学第二医院[1]  
文章号:W099846  
2014-6-4 14:59:55    
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急性冠脉综合征(ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂,继发急性血栓形成为病理基础的一组临床综合征。血小板的激活在ACS的发病进程中起着至关重要的作用,在经药物或介入治疗后缺血事件的复发中也扮演重要的角色。PCI术挽救了大量ACS患者,但PCI术后支架内血栓的形成也成为最严重的,有时为致命性的并发症之一,因此充分的抗血小板治疗更为重要。本文旨在探讨ACS患者抗血小板治疗的最佳剂量,以寻求ACS患者缺血事件发作和出血风险之间的最大化平衡。

急性冠脉综合征(ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂,继发急性血栓形成为病理基础的一组临床综合征。血小板的激活在ACS的发病进程中起着至关重要的作用,在经药物或介入治疗后缺血事件的复发中也扮演重要的角色。PCI术挽救了大量ACS患者,但PCI术后支架内血栓的形成也成为最严重的,有时为致命性的并发症之一,因此充分的抗血小板治疗更为重要。本文旨在探讨ACS患者抗血小板治疗的最佳剂量,以寻求ACS患者缺血事件发作和出血风险之间的最大化平衡。

一.ACS患者抗血小板治疗的现状

ISIS-2是较早评价阿司匹林用于急性ST段抬高性心肌梗死患者抗血小板治疗效果的研究,研究结果显示阿司匹林可较大幅度的降低5周心血管性死亡率约23%CURRENT-OASIS 7研究[1]纳入25086例拟行早期介入干预治疗的患者,采用2×2析因设计,分别比较不同氯吡格雷的用药方案(双倍剂量组600mg负荷剂量+150mg×7d,随后75mg/d长期维持;标准剂量组:300mg负荷剂量后75mg/d长期维持)和阿司匹林用药方案(高剂量组300-325mg/d;低剂量组75-100mg/d)在安全性和有效性之间的差异。结果提示低剂量(75-100mg)的阿司匹林为PCI术后患者抗血小板治疗的最佳选择。低剂量的阿司匹林(75-100mg)也被推荐用于急性心梗后病人的二级预防。低剂量的阿司匹林用于急性心肌梗死患者,其严重血管事件减少1/4,非致死性心梗及卒中分别降低1/31/4。几项随机化的研究旨在评价ACS患者增加阿司匹林及氯吡格雷后的临床获益。CURE研究[2]表明,较单用阿司匹林相比,氯吡格雷(300mg的负荷剂量,后以75mg/d持续6月)加用阿司匹林可降低心血管死亡、非致死性心梗或卒中风险的20%,再发心梗的风险大幅度下降。尽管出血风险在加用氯吡格雷组较高,但没有统计学意义。在PCI-CURE研究[3]ACS接受有创介入治疗的患者,氯吡格雷可显著降低心血管死亡、急性心梗的风险。尽管有这些有力的证据,在长期随访中,仍有15%ACS患者长期受到缺血事件的影响,部分原因可能与个体对氯吡格雷的反应性不同有关[4]。 这种现象是多因素的,主要包括环境、临床和基因因素:特别是年龄、吸烟、肥胖、 药物相互作用、ACS的临床表现和患者依从性,同样基因的多态性也会影响药物的吸收、代谢为活性产物的转运率及与P2Y12受体的结合。如何评价氯吡格雷的反应已经成为介入心脏病学的热点话题,基于PCI术后接受氯吡格雷治疗患者的血小板功能分析,支持氯吡格雷反应性低下应该被量化,而不仅仅是有或无现象。ARMYDA PRO[5]研究提示给予氯吡格雷后仍较高的血小板聚集率与6倍的PCI术后30天内的心血管不良事件相关,主要原因在于PCI术后心梗发生率的增加。ROC曲线分析显示,PRU≥240时,30天不良事件发生率增加,特异性为53%,敏感度81%。也有临床试验得出相似的结论,在380PCI术后的患者进行分析,显示:PRU≥235被认为与患者6月后较差的临床预后相关[6]。近期也有研究[7]证实,PRU≥ 240可作为一拐点,预测PCI术后ACS患者1年内临床症状的复发。介于不同氯吡格雷的反应性,许多研究旨在探索高剂量的氯吡格雷是否有助于快速和有效地减少氯吡格雷反应性低。ARMYDA 2试验[8]纳入连续拟行PCI患者,随机在术前6小时给予300mg600mg氯吡格雷的负荷量,首要终点事件(死亡、急性心梗、1月内靶血管血运重建)发生率分别为12%VS 4%。荟萃分析显示[9]PCI术前给予600mg负荷剂量,可以降低46%的心源性死亡、非致死性心梗的风险,而没有引起出血风险的增加。但矛盾在于:理论上增加氯吡格雷的负荷剂量,可以增加血小板的抑制程度,但至今为止的一些临床试验和血小板功能的相关实验提示,>600mg的氯吡格雷负荷剂量并未使患者获益。ALBION研究[10]ISAR-CHOICE[11]ACS患者分别给予300mg600mg900mg氯吡格雷负荷剂量,发现与600mg氯吡格雷相比,900mg的氯吡格雷并未增加血浆活性代谢产物的浓度。近期的ARMYDA 4-RELOAD研究[12]主要研究在PCI术后已长期服用氯吡格雷的患者,再给予氯吡格雷负荷量,患者是否能从中获益。在503例入选患者中,负荷量组(600mg)较未给予负荷量组在30天心血管不良事件(MACE)方面,并未见获益。但对ACS患者的亚组分析提示,负荷量组30MACE发生减少。增加氯吡格雷的持续剂量可能获得较强的血小板抑制功能,从而减少氯吡格雷抵抗的发生,一定程度上改善患者的临床预后。ISAR-CHOICE2[13]显示,较75mg氯吡格雷维持剂量相比,150mg的维持剂量可较好抑制PCI术后30天内的ADP诱导的血小板增殖。同样有研究发现合并糖尿病患者亦可获得类似的抗血小板效果。OPTIMUS研究[14]中,随机给予冠心病合并糖尿病患者75mg150mg氯吡格雷维持治疗,结果发现,双倍剂量组可以增加血小板的抑制率。同样,ARMYDA研究[15]提示,PCI术后患者以氯吡格雷150mg维持应用1月,可降低氯吡咯雷抵抗的发生,改善内皮功能并减少炎症反应。CURRENT-OASIS 7研究[1]显示,30天内首要终点事件(心血管死亡、急性心梗、卒中)分别为标准组4.4%VS高剂量组4.2%,但高剂量组出血风险较标准组高(2.5%VS2.0%,有统计学意义),但在17263例行PCI术治疗患者的亚组分析中发现,高剂量组可以使主要及次要复合终点(下降14%)以及支架内血栓发生率(下降46%)明显下降。在传统的双联抗血小板治疗(DAT)基础上,加用西洛他唑被合称为三联抗血小板治疗(TAT),已有研究显示有较好的临床获益。西洛他唑通过增加细胞内cAMP水平,发挥可逆性的抗血小板作用。其可抑制平滑肌增值,并且抑制血小板。DECLARE-DIABETS DECLARE –LONG的综合分析提示,TAT可较大程度减少罪犯血管血运重建(约55%[16]。荟萃分析[17]显示与DAT相比,PCI术后患者予以TAT,可降低支架内再狭窄的风险,加用西洛他唑可增强血小板的抑制功能,尤其是用于氯吡格雷抵抗或反应性低下的高危患者,更具临床意义。国内的研究[29]显示,PCI术后后应用抗血小板药物,血小板聚集率经治疗后仍然高(即血小板聚集抑制<30)的患者,加用西洛他唑强化抗血小板治疗可以减少主要心脏事件的累计危险率,而没有增加出血并发症。但西洛他唑是否有助于降低支架内血栓风险尚存在争议。HOST-ASSURE研究旨在研究药物涂层支架后三联抗血小板治疗与阿司匹林基础上,双倍剂量的氯吡格雷抗血小板治疗对患者临床预后的影响,该研究尚在进行中,其结果会有助于明确西洛他唑用于辅助抗血小板治疗的临床效果。

二.新型抗血小板药物 

普拉格雷同氯吡格雷都是前体药物,在与血小板上的P2Y12受体结合发挥作用前,首先要转变成活性的代谢产物,超过80%的普拉格雷被转化为活性代谢产物,从而更有效地抑制血小板聚集TRITON TIMI 38试验[18]入选13608名拟行 PCI的中危至高危ACS患者,平均随访6-15个月结果普拉格雷组(60mg负荷剂量,10mg/d)终点事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死、或非致死性卒中)的发生率为9.9%,而氯吡格雷组(300mg负荷剂量,75mg/d)为 12.1%P<0.001);心肌梗死发生率为 7.4% vs 9.7%P<0.001);紧急靶血管血运重建为2.5% VS 3.7%P<0.001);支架血栓发生率为1.1% vs 2.4%P<0.001但大出血发生率普拉格雷组高,为 2.4% vs 1.8% P=0.03),并且威胁生命的大出血普拉格雷组发生率也高,其中包括非致命性出血和致命性出血,结果显示在ACS择期介入治疗中,普拉格雷比氯吡格雷能显著减少缺血事件的发生率,包括支架内血栓,但是其出血的危险性增加两组总死亡率没有差异也有研究[19]得出类似结论,在急性ST段抬高性心梗合并糖尿病患者,该药也能明显获益,但在有卒中病史、短暂性缺血打击、年龄>75岁或体重<60kg的患者中,出血风险尤为显著替卡格雷是第一个可口服的可逆的腺苷二磷酸受体P2Y12直接 作用的拮抗剂,其对血小板的抑制功能较氯吡格雷强,同时也具有较小的个体变异性DISPERSE 2研究[20]显示替卡格雷较氯吡格雷更能防止血栓事件的发生,而出血风险无明显增加PLATO 研究[21]18624例因ACS住院、伴或不伴ST段抬高的病人中比较了替卡格雷 (180mg负荷量,90mg 2/d)和氯吡格雷(300-600mg负荷量,75mg/d)预防心血管事件的效果12个月后,替卡格雷组主要终点(血管疾病、心肌梗死或中风造成的死亡)显著下降,该研究结果提示对于有或无ST段抬高的ACS病人,替卡格雷比氯吡格雷能更显著地降低由血管性疾病、心肌梗死或中风引起的死亡率,而不会增加总的严重出血率,但增加非手术性出血率

三.抗血小板药物的出血风险

在过去十年,出血被认为抗血小板治疗不可避免的、可接受的并发症。由于抗血小板药物的种类及剂量不同,患者的临床特征也不同(年龄、慢性肾衰),故治疗策略也不同。有关文献报道,抗血小板药物的出血风险在1-10%之间[22]ACS患者死亡的风险不仅仅受缺血事件的影响,也受出血并发症的影响。ACUITY研究[23]发现有严重出血的患者会增加缺血事件的发生(急性心梗、非计划血运重建、支架内血栓形成)。多因素回归分析显示重要部位的出血是死亡率的强预测因素。Eikelboom等人综合分析了来自OASISOASIS-2CURE研究的30000例患者,分析发现2.3%患者发生主要出血事件,主要出血事件可增加5倍的死亡率,因此出血风险和死亡之间存在密切联系[24]

由于平衡紊乱和可逆性的抗血小板治疗常引起不可避免的出血,近一步导致血栓风险和一系列的心血管不良事件的发生,如急性心梗、卒中、支架内血栓和心源性猝死。故识别高风险的出血患者具有重要的临床意义,特别是首次使用抗血小板药物治疗的患者。许多研究指出PCI术后高血小板活性与不良缺血事件发生有关,近期有研究指出低血小板活性与高出血风险相关。近期的ARMYDA-BLEEDS研究[25]显示与高血小板活性的患者相比,低血小板活性的患者出血风险增加。低PRU的患者,其PCI术后1月内出血风险增加4.5倍;ROC分析显示,PUR≤189可作为预测出血风险的拐点,敏感性87%,特异度70%

四.最大化的平衡缺血事件与出血风险

ACS患者抗血小板治疗的理想目标为增加抗血小板效果但仍具有较好的安全性。近年来有研究根据血小板活性制定个体化的抗血小板治疗,以减少缺血事件的发生。Bonello等人[26]根据VASP磷酯化指数相应的给予不同剂量的氯吡格雷,结果发现该方法可提高PCI术后患者的临床预后,而出血风险又没有明显增加。但GRAVITAS研究[27]旨在评价具有高残留血小板反应性的患者,行PCI术后给予高剂量的氯吡格雷治疗(600mg负荷剂量和150mg/d)是否优于标准量的氯吡格雷治疗(75mg/d),使患者在心血管事件的保护方面获益更大,该研究结果显示高剂量氯吡格雷与标准剂量的氯吡格雷相比,并未减少首要心血管不良事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死和支架内血栓)形成的发生率。两者大出血或中度出血的发生率没有差异,高剂量组持续高血小板反应性(PRU230)的病人比例显著降低。遗憾的是该研究未分析高剂量的氯吡格雷是否在一定程度上能改善患者的缺血性心血管事件发生(如心绞痛的再发作)。在ARMYDA-PRO研究[28]发现PUR≥240可作为一拐点,大于此值缺血事件的发生随之增加。该两项研究显示PRU值位于190-240时,出血风险和缺血事件发生可获得较大化的平衡,可以作为评价氯吡格雷抗血小板治疗的安全窗口。故缺血事件和出血风险的发生遵循一定的规律,大于PRU拐点,缺血事件减少,但出血事件风险增加;低于PRU的安全窗口,出血风险并未减少,但缺血事件增加。依据血小板功能测试结果,给予个体化的抗血小板治疗,为优化抗血小板药物治疗提供了更为量化的指导。但具体参数尚待进一步探索。                                                                                          

五.结语及展望

抗血小板治疗是ACS患者治疗的基石。氯吡格雷和阿司匹林的双联疗法是目前最常用的抗血小板治疗策略。对氯吡格雷反应不良者可增加心血管缺血事件的发生,尤其是支架内血栓的形成。对这类患者,增加氯吡格负荷雷剂量及维持剂量,可以增加药效以减少发生缺血性事件的风险。新的腺苷二磷酸受体拮抗剂,如普拉格雷、替卡格雷等为抗血小板治疗提供了更多的选择。替卡格雷治疗 ACS病人比氯吡格雷更有效,不增加出血风险,且停药后可迅速代谢,故替卡格雷可能是替代氯吡格雷治疗ACS病人的有效药物。对ACSPCI术后的患者需全面评估出血风险和缺血性心血管事件发生风险,根据血小板功能测试结果,给与个体化的抗血小板治疗,可能为最优的平衡出血风险和缺血性心血管事件的方法。另外,进行基因测试可能是以后个体化抗血小板治疗的一个趋势,基因分型及血小板功能测试可用于评估风险并指导抗血小板治疗。

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